Właściwości farmakokinetyczne
Esomeprazole Zentiva 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne ezomeprazolu

Ezomeprazol wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który obejmuje dystrybucję, metabolizm i eliminację leku z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych ezomeprazolu w postaci do podania parenteralnego, z uwzględnieniem specyfiki różnych grup pacjentów oraz czynników wpływających na parametry farmakokinetyczne.¹

Dystrybucja

Ezomeprazol charakteryzuje się względnie małą objętością dystrybucji, co wskazuje na dystrybucję głównie w przestrzeni pozakomórkowej. U zdrowych ochotników pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 0,22 L/kg masy ciała. Lek w znacznym stopniu (97%) wiąże się z białkami osocza, co może wpływać na jego biodostępność i interakcje z innymi lekami.²

Metabolizm

Ezomeprazol podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Metabolizm ten zachodzi głównie za pośrednictwem układu cytochromu P450, przy czym kluczową rolę odgrywają dwa izoenzymy: CYP2C19 i CYP3A4. Izoenzym CYP2C19 jest odpowiedzialny za wytwarzanie hydroksy- i desmetylometabolitów ezomeprazolu, natomiast CYP3A4 uczestniczy w tworzeniu sulfonu ezomeprazolu, który stanowi główny metabolit leku wykrywany w osoczu.³

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, żaden z głównych metabolitów ezomeprazolu nie wykazuje aktywności farmakologicznej w zakresie hamowania wydzielania kwasu żołądkowego, co oznacza, że działanie terapeutyczne zależy wyłącznie od stężenia niezmienionej formy leku.⁴

Eliminacja

Eliminacja ezomeprazolu z organizmu zachodzi stosunkowo szybko. U osób z prawidłową aktywnością enzymu CYP2C19 (tzw. szybkich metabolizerów) całkowity klirens osoczowy wynosi około 17 L/godz. po podaniu pojedynczej dawki i zmniejsza się do około 9 L/godz. przy podawaniu wielokrotnym. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 1,3 godziny przy podawaniu wielokrotnym raz na dobę.⁵

Droga eliminacji ezomeprazolu obejmuje głównie wydalanie metabolitów przez nerki, przy czym około 80% dawki doustnej jest wydalane z moczem, a pozostała część – z kałem. W moczu stwierdza się mniej niż 1% niezmienionego leku, co wskazuje na niemal całkowity metabolizm ezomeprazolu przed wydaleniem.⁶

Parametry farmakokinetyczne po podaniu dożylnym

Podanie dożylne ezomeprazolu skutkuje wyższymi stężeniami osoczowymi w porównaniu z podaniem doustnym. Przy podaniu wielokrotnym dawki 40 mg we wstrzyknięciach dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 13,6 mikromola/L, podczas gdy po analogicznych dawkach doustnych stężenie to osiąga wartość około 4,6 mikromola/L. Warto zauważyć, że wzrost całkowitej ekspozycji po podaniu dożylnym jest mniejszy (o około 30%) niż po podaniu doustnym.⁷

W przypadku dożylnego podania ezomeprazolu w 30-minutowej infuzji (40 mg, 80 mg lub 120 mg), po której lek podawany jest w ciągłej infuzji dożylnej (4 mg/godz. lub 8 mg/godz.) przez 23,5 godziny, obserwuje się liniowy wzrost ekspozycji całkowitej zależny od dawki.⁸

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka ezomeprazolu wykazuje nieliniową zależność od dawki przy podawaniu wielokrotnym. Całkowita ekspozycja na ezomeprazol (AUC) ulega zwiększeniu w przypadku podawania wielokrotnego, przy czym wzrost ten jest zależny od dawki i prowadzi do nieliniowego związku między dawką a AUC. Ta zależność od czasu i dawki najprawdopodobniej spowodowana jest zahamowaniem enzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego metabolit sulfonowy, co powoduje osłabienie metabolizmu pierwszego przejścia i zmniejszenie klirensu ogólnoustrojowego.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby wolno metabolizujące

Około 2,9 ±1,5% populacji ogólnej nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19 i osoby te określane są jako wolno metabolizujące. U tych pacjentów metabolizm ezomeprazolu najprawdopodobniej katalizowany jest głównie przez CYP3A4. Konsekwencją tego jest znacznie wyższa ekspozycja na lek – po wielokrotnym podawaniu doustnym ezomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę, średnia całkowita ekspozycja u osób wolno metabolizujących jest około 100% większa niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (tzw. szybkich metabolizerów). Średnie maksymalne stężenie w osoczu jest wyższe o około 60%. Podobne różnice obserwowane są również przy podawaniu dożylnym ezomeprazolu.¹⁰

Pomimo znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych, obserwacje te nie mają istotnego znaczenia dla dawkowania ezomeprazolu, co wskazuje na szeroki indeks terapeutyczny leku.¹¹

Wpływ płci

Płeć ma pewien wpływ na farmakokinetykę ezomeprazolu, szczególnie po jednorazowym podaniu. Po jednorazowym podaniu doustnym dawki 40 mg ezomeprazolu, średnia całkowita ekspozycja u kobiet jest około 30% większa niż u mężczyzn. Jednak przy podawaniu wielokrotnym różnice te zanikają – po podaniu wielokrotnym raz na dobę nie stwierdza się istotnych różnic między płciami. Podobne zależności obserwowano w przypadku dożylnego podawania ezomeprazolu.¹²

Podobnie jak w przypadku polimorfizmu CYP2C19, różnice w farmakokinetyce związane z płcią nie mają znaczenia klinicznego i nie wymagają dostosowania dawkowania ezomeprazolu.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Czynność wątroby ma istotny wpływ na metabolizm ezomeprazolu. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ezomeprazolu może być upośledzony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do znacznego zmniejszenia tempa metabolizmu, co prowadzi do podwojenia całkowitej ekspozycji na ezomeprazol.¹⁴

W związku z powyższym, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i chorobą refluksową przełyku nie należy przekraczać dawki maksymalnej wynoszącej 20 mg. W przypadku pacjentów z krwawiącymi owrzodzeniami i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu dawki początkowej (bolus) 80 mg, może być wystarczające zastosowanie ciągłej infuzji dożylnej w dawce maksymalnie 4 mg/godz. przez 71,5 godziny.¹⁵

Pomimo zmienionej farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ezomeprazol i jego główne metabolity nie wykazują tendencji do kumulowania się przy podawaniu raz na dobę.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę ezomeprazolu u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Ponieważ nerki są odpowiedzialne głównie za wydalanie metabolitów ezomeprazolu, a nie za eliminację związku macierzystego, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie należy spodziewać się istotnych zmian w metabolizmie ezomeprazolu. Oznacza to, że zaburzenia czynności nerek prawdopodobnie nie wpływają znacząco na parametry farmakokinetyczne i skuteczność leku.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę ezomeprazolu. U osób w podeszłym wieku (w wieku od 71 do 80 lat) nie stwierdza się żadnych istotnych zmian w metabolizmie ezomeprazolu w porównaniu z młodszymi pacjentami.¹⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę ezomeprazolu u dzieci i młodzieży oceniono w randomizowanym, otwartym, wielonarodowym badaniu klinicznym z zastosowaniem dawek wielokrotnych. Ezomeprazol podawany był raz na dobę w 3-minutowym wstrzyknięciu przez cztery dni. Do badania włączono 59 pacjentów pediatrycznych w wieku od 0 do 18 lat, a ocenę farmakokinetyczną przeprowadzono u 50 pacjentów, w tym 7 dzieci z grupy wiekowej 1-5 lat.¹⁹