Interakcje leku
Esomeprazole SUN 40 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Esomeprazol, jako inhibitor pompy protonowej (IPP), może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami, zarówno poprzez wpływ na ich farmakokinetykę, jak i właściwości farmakodynamiczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę najważniejszych interakcji lekowych esomeprazolu oraz ich znaczenie kliniczne.

Wpływ esomeprazolu na inhibitory proteaz HIV

Esomeprazol może istotnie wpływać na skuteczność niektórych inhibitorów proteaz stosowanych w leczeniu HIV. Interakcje te są szczególnie istotne z punktu widzenia klinicznego, a ich mechanizm jest związany przede wszystkim ze zmianą pH wewnątrzżołądkowego, co wpływa na wchłanianie tych leków, a także z hamowaniem aktywności enzymu CYP2C19.¹

W przypadku atazanawiru oraz nelfinawiru zaobserwowano znaczące zmniejszenie ich stężeń w surowicy podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami pompy protonowej. Badania wykazały, że równoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na atazanawir (około 75% redukcja AUC, Cmax oraz Cmin). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie wyrównywało tego negatywnego wpływu. Nawet przy mniejszej dawce omeprazolu (20 mg raz na dobę) ekspozycja na atazanawir była zmniejszona o około 30%. W przypadku nelfinawiru, jednoczesne podawanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) zmniejszało średnie wartości AUC, Cmax i Cmin o 36-39%, a parametry farmakologicznie czynnego metabolitu M8 były zredukowane nawet o 75-92%.²

Z uwagi na podobne działanie farmakodynamiczne i właściwości farmakokinetyczne omeprazolu i esomeprazolu, jednoczesne stosowanie esomeprazolu i atazanawiru nie jest zalecane, a jednoczesne stosowanie esomeprazolu i nelfinawiru jest przeciwwskazane.³

W przeciwieństwie do atazanawiru i nelfinawiru, w przypadku sakwinawiru (stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem) zaobserwowano zwiększenie stężenia w surowicy (o 80-100%) podczas jednoczesnego leczenia omeprazolem (40 mg raz na dobę). Natomiast leczenie omeprazolem lub esomeprazolem nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na darunawir, amprenawir oraz lopinawir (stosowane w odpowiednich skojarzeniach z rytonawirem).⁴

Interakcja z metotreksatem

U niektórych pacjentów stwierdzano zwiększenie stężenia metotreksatu podczas jego podawania łącznie z inhibitorami pompy protonowej. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany, ale może być związany z hamowaniem transporterów błonowych odpowiedzialnych za wydalanie metotreksatu. Jest to szczególnie istotne przy stosowaniu dużych dawek metotreksatu, gdzie może być konieczne rozważenie czasowego wstrzymania stosowania esomeprazolu w celu uniknięcia ryzyka toksycznego działania metotreksatu.⁵

Interakcja z takrolimusem

W przypadku jednoczesnego podawania esomeprazolu z takrolimusem obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu w surowicy krwi. Mechanism tej interakcji związany jest prawdopodobnie z hamowaniem metabolizmu takrolimusu przez esomeprazol. Ze względu na wąski indeks terapeutyczny takrolimusu oraz potencjalne ryzyko nefrotoksyczności, zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu w surowicy oraz czynności nerek (klirensu kreatyniny) i w razie potrzeby dostosowanie dawki takrolimusu.⁶

Leki, których wchłanianie jest zależne od pH

Podczas leczenia esomeprazolem i innymi inhibitorami pompy protonowej, hamowanie wydzielania kwasu solnego prowadzi do zmiany pH soku żołądkowego, co może istotnie wpływać na wchłanianie wielu leków:⁷

• Zmniejszenie wchłaniania: ketokonazol, itrakonazol, erlotynib – te leki wymagają kwaśnego środowiska do prawidłowego wchłaniania⁸
• Zwiększenie wchłaniania: digoksyna – podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu w dawce 20 mg na dobę u zdrowych osób biodostępność digoksyny zwiększała się o 10% (a nawet do 30% u niektórych pacjentów). Chociaż objawy toksyczności digoksyny zgłaszano rzadko, należy zachować szczególną ostrożność przy podawaniu esomeprazolu w dużych dawkach pacjentom w podeszłym wieku otrzymującym digoksynę. W takich przypadkach zaleca się kontrolowanie terapeutycznego stężenia digoksyny.⁹

Interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19

Esomeprazol jest silnym inhibitorem CYP2C19, głównego enzymu odpowiedzialnego za jego metabolizm. Z tego powodu podawanie esomeprazolu może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez ten enzym. Interakcje te mogą być szczególnie istotne w przypadku stosowania dużych dawek esomeprazolu dożylnie.¹⁰

Najważniejsze interakcje dotyczą następujących leków:

• Diazepam – jednoczesne podanie doustne esomeprazolu w dawce 30 mg powoduje zmniejszenie klirensu diazepamu o 45%, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu i potencjalnego nasilenia działania sedatywnego¹¹
• Fenytoina – u pacjentów z padaczką jednoczesne doustne podanie esomeprazolu w dawce 40 mg i fenytoiny prowadzi do zwiększenia minimalnego stężenia fenytoiny w osoczu o 13%. Ze względu na wąski indeks terapeutyczny fenytoiny zaleca się monitorowanie jej stężenia w osoczu podczas rozpoczynania i kończenia leczenia esomeprazolem¹²
• Worykonazol – omeprazol (stosowany w dawce 40 mg na dobę) zwiększa Cmax i AUCτ worykonazolu odpowiednio o 15% i 41%¹³
• Cylostazol – zarówno omeprazol jak i esomeprazol hamują aktywność CYP2C19, co prowadzi do zwiększenia Cmax i AUC cylostazolu odpowiednio o 18% i 26%, a jednego z jego czynnych metabolitów odpowiednio o 29% i 69%, zwiększając ryzyko działań niepożądanych związanych z cylostazoleme¹⁴
• Cyzapryd – podanie esomeprazolu doustnie w dawce 40 mg jednocześnie z cyzaprydem powoduje zwiększenie AUC cyzaprydu o 32% oraz wydłużenie okresu półtrwania o 31%. Nie zaobserwowano jednak istotnego wzrostu stężenia maksymalnego cyzaprydu w surowicy ani znaczącego wydłużenia odstępu QTc¹⁵
• Inne leki metabolizowane przez CYP2C19 – należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania esomeprazolu z cytalopramem, imipraminą i klomipraminą, gdyż może dojść do zwiększenia ich stężenia w osoczu i nasilenia działania¹⁶

Interakcja z warfaryną i pochodnymi kumaryny

W kontrolowanych badaniach klinicznych jednoczesne stosowanie doustne esomeprazolu w dawce 40 mg na dobę u pacjentów leczonych warfaryną nie wpływało istotnie na parametry krzepnięcia. Jednakże w praktyce klinicznej po wprowadzeniu leku do obrotu zaobserwowano pojedyncze przypadki istotnego klinicznie zwiększenia wartości współczynnika INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany). Z tego powodu zaleca się monitorowanie INR podczas rozpoczynania i kończenia podawania esomeprazolu u pacjentów leczonych warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny.¹⁷

Interakcja z klopidogrelem

Wyniki badań u zdrowych ochotników wskazują na istnienie farmakokinetyczno-farmakodynamicznej (PK/PD) interakcji między klopidogrelem (300 mg – dawka nasycająca/75 mg/dobę – dawka podtrzymująca) a esomeprazolem (40 mg/dobę, doustnie). Interakcja ta powoduje obniżenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o średnio 40% oraz zmniejszenie maksymalnego zahamowania (indukowanej ADP) agregacji płytek o 14%.¹⁸

W innym badaniu porównującym wpływ terapii skojarzonej (klopidogrel + esomeprazol 20 mg + kwas acetylosalicylowy (ASA) 81 mg) z monoterapią klopidogrelem wykazano obniżenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o blisko 40% w grupie stosującej leczenie skojarzone. Jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w maksymalnym zahamowaniu agregacji płytek między grupami.¹⁹

Mimo braku jednoznacznych wniosków z badań obserwacyjnych i klinicznych dotyczących wpływu tej interakcji na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w celu zachowania szczególnej ostrożności zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania klopidogrelu i esomeprazolu.²⁰

Produkty lecznicze niewykazujące klinicznie istotnej interakcji

Wykazano, że esomeprazol nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę amoksycyliny lub chinidyny. Również w badaniach służących ocenie jednoczesnego stosowania esomeprazolu oraz naproksenu lub rofekoksybu nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w badaniach krótkoterminowych.²¹

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę esomeprazolu

Esomeprazol jest metabolizowany głównie przez izoenzymy CYP2C19 i CYP3A4. Leki wpływające na aktywność tych enzymów mogą zmieniać farmakokinetykę esomeprazolu:²²

• Inhibitory CYP2C19 i/lub CYP3A4 (np. klarytromycyna, worykonazol) – mogą powodować znaczne zwiększenie ekspozycji na esomeprazol. Jednoczesne podawanie esomeprazolu z klarytromycyną (inhibitorem CYP3A4) w dawce 500 mg dwa razy na dobę powoduje podwojenie ekspozycji na esomeprazol. Worykonazol, będący inhibitorem zarówno CYP2C19 jak i CYP3A4, może zwiększać AUCτ omeprazolu nawet o 280%. Modyfikacja dawkowania esomeprazolu zwykle nie jest konieczna, jednak należy ją rozważyć u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz w przypadku długotrwałego leczenia.²³
• Induktory CYP2C19 i/lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, preparaty ziela dziurawca) – mogą powodować zmniejszenie stężenia esomeprazolu w osoczu poprzez przyspieszenie jego metabolizmu.²⁴

Interakcje esomeprazolu z alkoholem

Bezpośrednie badania interakcji esomeprazolu z alkoholem nie zostały szczegółowo udokumentowane w Charakterystyce Produktu Leczniczego Esomeprazole SUN. Jednak warto zwrócić uwagę na kilka aspektów potencjalnej interakcji:

Alkohol sam w sobie może drażnić błonę śluzową żołądka i nasilać jego wydzielanie kwasu, co może przeciwdziałać efektom terapeutycznym esomeprazolu. U pacjentów z chorobą wrzodową, refluksem żołądkowo-przełykowym (GERD) lub zapaleniem błony śluzowej żołądka spożywanie alkoholu może nasilać objawy choroby i zmniejszać skuteczność leczenia esomeprazolem.

Ponadto, spożywanie alkoholu podczas terapii esomeprazolem może prowadzić do złożonych interakcji, gdy pacjent przyjmuje również inne leki. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku jednoczesnego stosowania leków działających na ośrodkowy układ nerwowy (np. diazepam), których stężenie może być zwiększone przez esomeprazol, a działanie dodatkowo nasilone przez alkohol.

Z punktu widzenia ochrony wątroby, zarówno esomeprazol (metabolizowany w wątrobie) jak i alkohol mogą obciążać ten narząd, co jest szczególnie istotne u pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby.

W związku z powyższym, chociaż bezpośrednia interakcja farmakologiczna między esomeprazolem a alkoholem nie jest dobrze udokumentowana, zaleca się ostrożność i najlepiej unikanie spożywania alkoholu podczas terapii esomeprazolem, szczególnie u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego lub wątroby.

Tabela interakcji lekowych esomeprazolu