Właściwości farmakokinetyczne esomeprazolu

Esomeprazol (Esomeprazole SUN, 40 mg), dostępny w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Lek ten, podawany zarówno drogą dożylną jak i doustną, wykazuje szereg istotnych właściwości farmakokinetycznych, które determinują jego dystrybucję, metabolizm oraz eliminację z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem różnic między poszczególnymi grupami pacjentów.¹

Dystrybucja esomeprazolu w organizmie

Pozorna objętość dystrybucji esomeprazolu w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Esomeprazol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 97%. Te parametry wskazują na relatywnie niską objętość dystrybucji leku, co jest typowe dla substancji o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza.²

Metabolizm esomeprazolu

Metabolizm esomeprazolu odbywa się całkowicie przez układ cytochromu P450 (CYP), w którym główną rolę odgrywa polimorficzna postać enzymu CYP2C19. Enzym ten bierze udział w przemianie esomeprazolu do jego hydroksylowanych i demetylowanych metabolitów. Pozostała część leku jest metabolizowana przez inny specyficzny enzym – CYP3A4, który odpowiada za powstawanie sulfonowej pochodnej esomeprazolu, będącej głównym metabolitem obecnym w osoczu.³

Eliminacja esomeprazolu

Dane dotyczące eliminacji esomeprazolu odnoszą się głównie do osób z prawidłową aktywnością enzymu CYP2C19, tzw. szybko metabolizujących. Całkowity klirens osoczowy esomeprazolu wynosi około 17 l/godz. po jednorazowym podaniu dawki leku i około 9 l/godz. po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania leku w osoczu, po wielokrotnym podaniu raz na dobę, wynosi około 1,3 godziny.⁴

Esomeprazol podawany raz na dobę jest całkowicie eliminowany z osocza między podaniem kolejnych dawek, nie wykazując tendencji do kumulacji. Główne metabolity esomeprazolu nie wpływają na wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Jeśli chodzi o drogę eliminacji, około 80% dawki esomeprazolu podanego doustnie jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a pozostała część z kałem. W moczu wykrywa się mniej niż 1% leku w postaci niezmienionej.⁵

Liniowość/nieliniowość parametrów farmakokinetycznych

Całkowita powierzchnia pola pod krzywą zależności stężenia esomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) zwiększa się po wielokrotnym podaniu leku. Zjawisko to jest zależne od dawki i ma charakter nieliniowy. Ta zależność od czasu i dawki wynika ze zmniejszonego efektu pierwszego przejścia oraz zmniejszenia klirensu układowego, co jest prawdopodobnie spowodowane hamowaniem aktywności enzymu CYP2C19 przez esomeprazol i/lub jego sulfonowany metabolit.⁶

Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych 40 mg we wstrzyknięciach dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 13,6 µmol/l. Po podaniu podobnych dawek doustnie średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 4,6 µmol/l. Po podaniu dożylnym stwierdzono mniejsze (o około 30%) zwiększenie ekspozycji w porównaniu z podaniem doustnym. Po dożylnym podaniu esomeprazolu w postaci 30-minutowego wlewu (40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie ciągłej infuzji (4 mg/h lub 8 mg/h) przez 23,5 godziny występuje zwiększenie całkowitej ekspozycji zależne liniowo od dawki.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby wolno metabolizujące

Około 2,9 ± 1,5% populacji zalicza się do tzw. osób wolno metabolizujących. Jest to związane z brakiem czynnej postaci enzymu CYP2C19. U tych pacjentów metabolizm esomeprazolu przebiega prawdopodobnie głównie z udziałem enzymu CYP3A4. Po podaniu wielokrotnym esomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę doustnie u pacjentów wolno metabolizujących średnia całkowita ekspozycja na lek była o około 100% większa niż u pacjentów z czynną postacią enzymu CYP2C19 (tj. szybko metabolizujących). U pacjentów wolno metabolizujących średnie maksymalne stężenie leku w surowicy było większe o około 60%. Podobne różnice obserwowano po dożylnym podaniu esomeprazolu. Zaobserwowane różnice nie mają jednak wpływu na dawkowanie esomeprazolu.⁸

Różnice farmakokinetyczne związane z płcią

Zaobserwowano, że po podaniu doustnym, pojedynczej dawki 40 mg esomeprazolu średnia całkowita ekspozycja na lek jest o około 30% większa u kobiet niż u mężczyzn. Takiej różnicy międzypłciowej nie obserwowano po wielokrotnym podaniu leku raz na dobę. Podobne różnice były obserwowane po dożylnym podaniu esomeprazolu. Zaobserwowane różnice nie mają jednak wpływu na dawkowanie esomeprazolu.⁹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby metabolizm esomeprazolu może być spowolniony. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby tempo metabolizmu jest znacząco zmniejszone, co powoduje podwojenie całkowitej ekspozycji na esomeprazol. W związku z tym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i chorobą refluksową przełyku nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 20 mg.¹⁰

U pacjentów z krwawieniem z wrzodu i ciężką niewydolnością wątroby, po podaniu 80 mg esomeprazolu w szybkim wlewie, wystarczające może być stosowanie maksymalnie dawki 4 mg/godzinę produktu leczniczego podawanego we wlewie ciągłym trwającym 71,5 godzin. Podczas podawania leku raz na dobę nie obserwowano kumulacji esomeprazolu lub jego głównych metabolitów.¹¹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Nie prowadzono badań oceniających stosowanie esomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że w mechanizmie eliminacji nerkowej wydalane są metabolity esomeprazolu, ale nie sam esomeprazol, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie należy spodziewać się zmian w metabolizmie esomeprazolu.¹²

Farmakokinetyka u osób w wieku podeszłym

U osób w podeszłym wieku (w wieku 71-80 lat) metabolizm esomeprazolu nie jest istotnie zmieniony w porównaniu z młodszymi dorosłymi.¹³

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, otwarte, międzynarodowe badanie kliniczne z zastosowaniem dawek wielokrotnych, w którym esomeprazol był podawany przez 4 doby, raz na dobę w postaci wstrzyknięcia trwającego 3 minuty. Do badania włączono ogółem 59 dzieci w wieku od 0 do 18 lat, z których 50 pacjentów (w tym 7 dzieci z grupy wiekowej od 1 do 5 lat) ukończyło badanie i została u nich dokonana ocena farmakokinetyki esomeprazolu.¹⁴

Oparte na modelu przewidywania wskazują, że Css,max po podaniu dożylnym esomeprazolu we wlewie 10-minutowym, 20-minutowym oraz 30-minutowym zmniejszą się przeciętnie odpowiednio o 37% do 49%, 54% do 66% oraz 61% do 72% we wszystkich przedziałach wiekowych i grupach dawkowych, w porównaniu z podaniem drogą dożylnego wstrzyknięcia trwającego 3 minuty.¹⁵