Właściwości farmakokinetyczne leku Esomeprazole Adamed

Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne ezomeprazolu, substancji czynnej produktu leczniczego Esomeprazole Adamed 40 mg, w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji. Dane te mają kluczowe znaczenie dla właściwego stosowania leku u różnych grup pacjentów.¹

Dystrybucja

Ezomeprazol charakteryzuje się stosunkowo małą objętością dystrybucji, która w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Substancja czynna w znacznym stopniu (97%) wiąże się z białkami osocza, co może wpływać na jej biodostępność oraz potencjalne interakcje z innymi lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami.²

Metabolizm

Ezomeprazol podlega całkowitemu metabolizmowi w wątrobie za pośrednictwem układu cytochromu P450. W metabolizmie tym uczestniczą głównie dwa izoenzymy:

• CYP2C19 – polimorficzny izoenzym, odpowiedzialny za powstanie hydroksylowanych i demetylowanych metabolitów ezomeprazolu
• CYP3A4 – specyficzny izoenzym, biorący udział w powstawaniu sulfonowej pochodnej ezomeprazolu, która stanowi główny metabolit obecny w osoczu

Warto zaznaczyć, że metabolizm ezomeprazolu różni się znacząco u osób z różnymi genotypami CYP2C19, co ma istotne kliniczne znaczenie.³

Eliminacja

Klirens i okres półtrwania ezomeprazolu u osób szybko metabolizujących (z prawidłową aktywnością CYP2C19) charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Całkowity klirens osoczowy: około 17 l/godz. po jednorazowym podaniu leku
• Całkowity klirens osoczowy: około 9 l/godz. po wielokrotnym podaniu leku
• Okres półtrwania w osoczu: około 1,3 godziny po wielokrotnym podaniu raz na dobę

Przy dawkowaniu raz na dobę ezomeprazol jest całkowicie eliminowany z osocza pomiędzy kolejnymi dawkami, nie wykazując tendencji do kumulacji.⁴

Metabolity ezomeprazolu nie wykazują wpływu na wydzielanie kwasu solnego w żołądku, co oznacza, że są farmakologicznie nieaktywne. Większość podanej dawki (około 80%) jest wydalana z moczem w postaci metabolitów, a pozostała część z kałem. W moczu wykrywa się mniej niż 1% leku w postaci niezmienionej, co świadczy o niemal całkowitym metabolizmie przed wydaleniem.⁵

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Ezomeprazol wykazuje nieliniową farmakokinetykę – całkowita powierzchnia pola pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) zwiększa się po wielokrotnym podaniu leku w sposób nieproporcjonalny do dawki. Ta zależność od czasu i dawki jest spowodowana prawdopodobnie dwoma mechanizmami:

• Zmniejszeniem efektu pierwszego przejścia
• Zmniejszeniem klirensu układowego, związanym z hamowaniem aktywności CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego sulfonowany metabolit

Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych 40 mg we wstrzyknięciach dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 13,6 µmol/l. Dla porównania, po podaniu podobnych dawek doustnie średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 4,6 µmol/l, co wskazuje na znacznie wyższą biodostępność formy dożylnej. Po podaniu dożylnym stwierdzono jednak mniejsze (o około 30%) zwiększenie ekspozycji w porównaniu z podaniem doustnym.⁶

Przy dożylnym podaniu ezomeprazolu w postaci 30-minutowego wlewu (40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie ciągłej infuzji (4 mg na godzinę lub 8 mg na godzinę) przez 23,5 godziny, występuje zwiększenie całkowitej ekspozycji liniowo zależne od dawki.⁷

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Osoby wolno metabolizujące

W populacji ogólnej około 2,9 ± 1,5% osób zaliczanych jest do tzw. osób wolno metabolizujących, co jest związane z brakiem czynnej postaci izoenzymu CYP2C19. U tych pacjentów metabolizm ezomeprazolu przebiega głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4, co prowadzi do znacząco odmiennego profilu farmakokinetycznego:

• Po podaniu wielokrotnym ezomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę doustnie, średnia całkowita ekspozycja na lek jest około 100% większa niż u osób szybko metabolizujących
• Średnie maksymalne stężenie leku w surowicy jest większe o około 60%

Podobne różnice obserwuje się po dożylnym podaniu ezomeprazolu. Mimo tych istotnych różnic w farmakokinetyce, modyfikacja dawkowania ezomeprazolu u osób wolno metabolizujących nie jest konieczna.⁸

Różnice między płciami

Farmakokinetyka ezomeprazolu wykazuje pewne różnice zależne od płci. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 40 mg ezomeprazolu, średnia całkowita ekspozycja na lek jest o około 30% większa u kobiet niż u mężczyzn. Co istotne, takiej różnicy międzypłciowej nie obserwuje się po wielokrotnym podaniu leku raz na dobę. Podobny wzorzec różnic obserwowano przy dożylnym podaniu ezomeprazolu. Te odchylenia w parametrach farmakokinetycznych nie mają jednak znaczenia klinicznego i nie wymagają modyfikacji dawkowania.⁹

Upośledzenie czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę ezomeprazolu, co jest związane z wątrobowym metabolizmem leku:

• Łagodne do umiarkowanego upośledzenie czynności wątroby: metabolizm ezomeprazolu może być spowolniony
• Ciężka niewydolność wątroby: znaczące zmniejszenie tempa metabolizmu, prowadzące do podwojenia całkowitej ekspozycji na ezomeprazol

Ze względu na te zmiany, u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i chorobą refluksową przełyku maksymalna dawka nie powinna przekraczać 20 mg. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i krwawieniem z wrzodu, po podaniu 80 mg ezomeprazolu w szybkim wlewie, wystarczające może być stosowanie maksymalnie dawki 4 mg/godzinę produktu podawanego we wlewie ciągłym trwającym 71,5 godzin. Nawet przy tych zaburzeniach nie obserwuje się kumulacji ezomeprazolu lub jego głównych metabolitów podczas podawania leku raz na dobę.¹⁰

Upośledzenie czynności nerek

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących farmakokinetyki ezomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę, że przez nerki wydalane są głównie metabolity ezomeprazolu, a nie sam lek w postaci niezmienionej, nie przewiduje się istotnych zmian w metabolizmie ezomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W związku z tym, modyfikacja dawkowania u tych pacjentów prawdopodobnie nie jest konieczna.¹¹

Osoby w wieku podeszłym

U osób w podeszłym wieku (71-80 lat) metabolizm ezomeprazolu nie ulega istotnym zmianom w porównaniu z młodszymi dorosłymi, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania wyłącznie ze względu na zaawansowany wiek.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ezomeprazolu u dzieci i młodzieży została oceniona w randomizowanym, otwartym, międzynarodowym badaniu klinicznym z zastosowaniem dawek wielokrotnych. W badaniu uczestniczyło 59 pacjentów w wieku od 0 do 18 lat, z których 50 (w tym 7 dzieci z grupy wiekowej od 1 do 5 lat) ukończyło badanie. Ezomeprazol był podawany przez 4 doby, raz na dobę w postaci wstrzyknięcia trwającego 3 minuty.

Badanie wykazało różnice w parametrach farmakokinetycznych w zależności od wieku pacjentów. Wartości Css,max (stężenie maksymalne w stanie stacjonarnym) mierzono po 5 minutach od podania we wszystkich grupach pediatrycznych i po 7 minutach od podania u osób dorosłych otrzymujących dawkę 40 mg, a także po zakończeniu wlewu u osób dorosłych przyjmujących dawkę 20 mg.¹³

* Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów w grupie wiekowej 0-1 miesiąc, pełne dane farmakokinetyczne dla tej populacji mogą nie być reprezentatywne.