Właściwości farmakodynamiczne ezomeprazolu

Ezomeprazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeznaczonych do leczenia zaburzeń związanych z kwasem, w szczególności inhibitorów pompy protonowej (kod ATC: A02BC05). Jest to S-izomer omeprazolu, który wykazuje zdolność do zmniejszania wydzielania kwasu solnego w żołądku poprzez wysoce specyficzny mechanizm działania. Należy podkreślić, że właściwości farmakodynamiczne obu izomerów omeprazolu (R i S) są podobne, jednak to ezomeprazol został wybrany jako substancja czynna produktu leczniczego Esomeprazole Adamed.¹

Mechanizm działania

Ezomeprazol działa jako słaba zasada, która osiąga szczególnie wysokie stężenie w środowisku kanalików wydzielniczych komórek okładzinowych błony śluzowej żołądka, charakteryzującym się wysoką kwasowością. W tym środowisku ezomeprazol ulega przekształceniu do postaci czynnej, która hamuje aktywność enzymu H+/K+-ATP-azy, określanego jako pompa protonowa. Poprzez ten mechanizm lek skutecznie blokuje zarówno podstawowe, jak i stymulowane wydzielanie kwasu solnego w żołądku.²

Efekt farmakodynamiczny

Badania kliniczne wykazały, że u pacjentów z objawami choroby refluksowej przełyku, po pięciodniowym podawaniu ezomeprazolu doustnie w dawce 20 mg lub 40 mg, wartość pH w żołądku utrzymuje się powyżej 4 odpowiednio przez średnio 13 i 17 godzin w ciągu doby. Co istotne, efekt ten jest niezależny od drogi podania leku (doustna czy dożylna).³

Wykorzystując AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) jako parametr zastępczy wobec stężeń ezomeprazolu w osoczu, wykazano wyraźną zależność między hamowaniem wydzielania kwasu solnego a ekspozycją na ezomeprazol podany doustnie.⁴

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników, stosowano schemat podawania obejmujący wlew 80 mg ezomeprazolu trwający 30 minut, a następnie ciągły wlew dożylny w dawce 8 mg/godzinę przez 23,5 godziny. Wykazano, że przy takim schemacie dawkowania pH w żołądku utrzymuje się powyżej 4 średnio przez 21 godzin, a pH powyżej 6 przez 11-13 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu obserwacji.⁵

Skuteczność kliniczna

W przypadku pacjentów z refluksowym zapaleniem przełyku leczonych ezomeprazolem w dawce 40 mg podawanej doustnie, obserwuje się wysoką skuteczność terapeutyczną. Wygojenie zmian zapalnych następuje u około 78% pacjentów po 4 tygodniach leczenia, a po 8 tygodniach terapii odsetek pacjentów z wygojeniem zmian wzrasta do 93%.⁶

Badania w krwawieniach z wrzodu żołądka

Skuteczność ezomeprazolu w leczeniu krwawień z wrzodu żołądka została potwierdzona w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Do badania włączono pacjentów z potwierdzonym endoskopowo krwawieniem z wrzodu żołądka, sklasyfikowanym według skali Forrest jako:

• Ia – 9% pacjentów
• Ib – 43% pacjentów
• IIa – 38% pacjentów
• IIb – 10% pacjentów

Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezomeprazol w roztworze do wlewów dożylnych (n=375) lub placebo (n=389). Po endoskopowym opanowaniu krwawienia, w grupie aktywnie leczonej pacjenci otrzymywali 80 mg ezomeprazolu we wlewie dożylnym przez 30 minut, a następnie kontynuowano leczenie wlewem dożylnym w dawce 8 mg/godzinę przez 72 godziny. W grupie kontrolnej podawano placebo według identycznego schematu. Po początkowych 72 godzinach wszyscy pacjenci, niezależnie od przydziału do grupy, otrzymywali ezomeprazol doustnie w dawce 40 mg przez kolejne 27 dni (faza otwarta badania) w celu utrzymania zmniejszonego wydzielania kwasu żołądkowego.⁷

Analiza wyników wykazała, że ponowne krwawienie w ciągu pierwszych 3 dni wystąpiło u 5,9% pacjentów leczonych ezomeprazolem dożylnie, w porównaniu do 10,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po 30 dniach leczenia różnica ta była jeszcze bardziej wyraźna – częstość występowania ponownego krwawienia wynosiła 7,7% w grupie leczonej ezomeprazolem w porównaniu z 13,6% w grupie placebo.⁸ Wyniki te wskazują na istotną klinicznie skuteczność ezomeprazolu w zapobieganiu ponownym krwawieniom z wrzodu żołądka.

Efekty endokrynologiczne

Istotnym aspektem farmakodynamiki inhibitorów pompy protonowej, w tym ezomeprazolu, są efekty endokrynologiczne związane ze zmniejszeniem wydzielania kwasu solnego. Podczas leczenia lekami przeciwwydzielniczymi obserwuje się zwiększenie stężenia gastryny w surowicy, co stanowi fizjologiczną odpowiedź organizmu na zmniejszenie wydzielania kwasu solnego. Równocześnie dochodzi do zwiększenia stężenia chromograniny A (CgA) wynikającego ze zmniejszenia kwaśności środowiska wewnątrzżołądkowego.⁹

Należy zwrócić uwagę, że zwiększone stężenie CgA może zakłócać wyniki badań diagnostycznych wykonywanych w kierunku guzów neuroendokrynnych. W związku z tym, zgodnie z opublikowanymi danymi, przed pomiarem stężenia CgA zaleca się przerwanie leczenia inhibitorami pompy protonowej na okres od 5 dni do 2 tygodni. Pozwala to na powrót mylnie podwyższonych wartości CgA, wynikających z leczenia inhibitorami pompy protonowej, do zakresu referencyjnego.¹⁰

Zmiany morfologiczne

U pacjentów dorosłych i pediatrycznych poddanych długotrwałej terapii ezomeprazolem obserwowano zwiększenie liczby komórek ECL (enterochromaffinopodobnych) w żołądku. Zwiększenie to jest prawdopodobnie spowodowane podwyższonym stężeniem gastryny w surowicy. Co istotne, zmiany te nie mają znaczenia klinicznego.¹¹

Podczas długotrwałego leczenia doustnego produktami zmniejszającymi wydzielanie kwasu solnego w żołądku zgłaszano również nieco większą częstość występowania torbieli gruczołowych żołądka. Zmiany te stanowią fizjologiczne następstwo znacznego zahamowania wydzielania kwasu, mają charakter łagodny i są zazwyczaj przemijające.¹²

Wpływ na florę bakteryjną

Zmniejszenie kwaśności soku żołądkowego, niezależnie od przyczyny, w tym po zastosowaniu inhibitorów pompy protonowej, prowadzi do zwiększenia ilości fizjologicznej flory bakteryjnej w przewodzie pokarmowym. Leczenie inhibitorami pompy protonowej może powodować nieznaczne zwiększenie ryzyka zakażeń przewodu pokarmowego wywołanych przez bakterie z rodzaju Salmonella i Campylobacter. U pacjentów hospitalizowanych istnieje również prawdopodobieństwo zwiększonego ryzyka zakażenia bakteriami z gatunku Clostridium difficile.¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo ezomeprazolu u dzieci i młodzieży została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych. W jednym z nich, kontrolowanym placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leku u 98 pacjentów w wieku od 1 do 11 miesięcy z objawami choroby refluksowej przełyku (GERD). Ezomeprazol podawano doustnie w dawce 1 mg/kg masy ciała raz na dobę przez dwa tygodnie (faza otwarta), a następnie 80 pacjentów włączono do dodatkowego 4-tygodniowego okresu leczenia (faza podwójnie zaślepiona z odstawieniem leku). W tym badaniu nie zaobserwowano istotnej różnicy między grupą placebo a grupą leczoną ezomeprazolem w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był czas do zaprzestania terapii z powodu nasilenia objawów.¹⁴

W innym badaniu kontrolowanym placebo uczestniczyło 52 pacjentów w wieku poniżej 1 miesiąca z objawami GERD. Ezomeprazol podawano doustnie w dawce 0,5 mg/kg masy ciała raz na dobę przez minimum 10 dni. Również w tym badaniu nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą otrzymującą ezomeprazol a grupą placebo w odniesieniu do głównego punktu końcowego, którym była zmiana częstości występowania objawów GERD w stosunku do stanu wyjściowego.<sup data-drug="Esomeprazole Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (52 pacjentów w wieku 15

Badania z udziałem dzieci wykazały, że ezomeprazol w dawkach 0,5 mg/kg masy ciała u dzieci poniżej 1 miesiąca życia oraz 1,0 mg/kg masy ciała u dzieci w wieku od 1 do 11 miesięcy skutecznie zmniejsza średni odsetek czasu, w którym pH wewnątrz przełyku utrzymuje się na poziomie poniżej 4.<sup data-drug="Esomeprazole Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki badań z udziałem dzieci wykazały również, że dawki ezomeprazolu 0,5 mg/kg masy ciała oraz 1,0 mg/kg masy ciała u dzieci w wieku odpowiednio < 1 miesiąca oraz od 1 do 11 miesięcy, zmniejszają średni odsetek czasu, w którym pH wewnątrz przełyku utrzymuje się na poziomie 16

Profil bezpieczeństwa ezomeprazolu u dzieci okazał się podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. W badaniu u dzieci z objawami GERD (w wieku od poniżej 1 roku do 17 lat) otrzymujących długotrwale inhibitory pompy protonowej, u 61% dzieci wystąpiła niewielkiego stopnia hiperplazja komórek ECL, jednak bez stwierdzonej istotności klinicznej i bez rozwoju zanikowego nieżytu żołądka lub guzów o charakterze rakowiaka.<sup data-drug="Esomeprazole Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Profil bezpieczeństwa okazał się podobny do zaobserwowanego u pacjentów dorosłych. W badaniu u dzieci z objawami GERD (w wieku od 17