Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Escitalopram LEK-AM

Zakres badań przedklinicznych dla escytalopramu nie obejmuje pełnego zestawu konwencjonalnych badań nieklinicznych. Decyzja ta została podjęta na podstawie przeprowadzonych na szczurach badań toksykologiczno-kinetycznych i toksykologicznych, które wykazały podobny profil escytalopramu i cytalopramu. Z tego powodu informacje dotyczące cytalopramu mogą być odniesione do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazywały działanie toksyczne na serce. Działanie to obejmowało wywoływanie zastoinowej niewydolności serca, która pojawiała się po kilku tygodniach podawania dawek powodujących ogólne działanie toksyczne. Mechanizm kardiotoksyczności związany jest bardziej z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu niż z ogólną ekspozycją mierzoną jako AUC (pole pod krzywą).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były osiem razy większe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego, natomiast wartość AUC escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja obserwowana w warunkach klinicznych.³

Obserwowane efekty kardiotoksyczne są prawdopodobnie związane z nasilonym wpływem na aminy biogenne, co wtórnie do pierwotnego działania farmakologicznego prowadzi do efektów hemodynamicznych (redukcja przepływu krwi w naczyniach wieńcowych) i niedokrwienia. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm działania kardiotoksycznego nie jest w pełni wyjaśniony. Warto zaznaczyć, że doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz dane z badań klinicznych escytalopramu nie wskazują na korelację między tymi wynikami a działaniem obserwowanym podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁴

Fosfolipidoza w badaniach przedklinicznych

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, w tym w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie obserwowano przy ekspozycji na lek zbliżonej do tej występującej u ludzi. Co istotne, efekt ten był przemijający i ustępował po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Zjawisko kumulacji fosfolipidów (nazywane fosfolipidozą) obserwowano u zwierząt w związku ze stosowaniem wielu leków o właściwościach amfifilnych kationów. Należy zaznaczyć, że nie jest obecnie znane, czy zjawisko to ma jakiekolwiek istotne znaczenie kliniczne dla człowieka.⁶

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

W badaniach toksycznego oddziaływania escytalopramu na rozwój u szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne, które objawiało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te wystąpiły przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większą od ekspozycji osiąganej podczas klinicznego stosowania produktu. Warto podkreślić, że nie odnotowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania przeprowadzone w okresie przed- i pourodzeniowym wykazały zmniejszoną przeżywalność w okresie laktacji przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większej od osiąganej podczas klinicznego stosowania produktu.⁸

Wpływ na płodność

Dane dotyczące zwierząt wykazały, że cytalopram powodował zmniejszenie wskaźników płodności i ciążowego, redukcję liczby implantacji oraz powstawanie nieprawidłowego nasienia. Efekty te występowały przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi. Należy zauważyć, że brak jest analogicznych danych pochodzących od zwierząt dotyczących escytalopramu.⁹

Ocena bezpieczeństwa stosowania w oparciu o dane przedkliniczne

Na podstawie dostępnych danych z badań przedklinicznych można stwierdzić, że toksyczność escytalopramu obserwowana w modelach zwierzęcych występowała głównie przy dawkach i poziomach ekspozycji znacznie przekraczających te, które są stosowane klinicznie u ludzi. Kardiotoksyczność, fosfolipidoza oraz oddziaływanie na rozwój w okresie płodowym występowały przy ekspozycji 3-8 razy większej niż stosowana w warunkach klinicznych. Dane z doświadczeń klinicznych zarówno dla cytalopramu, jak i escytalopramu nie wykazują korelacji między obserwacjami przedklinicznymi a bezpieczeństwem stosowania u ludzi przy zalecanych dawkach terapeutycznych.¹⁰