Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania escytalopramu

Badania przedkliniczne dotyczące escytalopramu nie objęły pełnego standardowego zestawu badań, ponieważ przeprowadzone na szczurach badania toksykologiczno-kinetyczne oraz toksykologiczne wykazały podobny profil dla escytalopramu i cytalopramu. Z tego powodu dane przedkliniczne uzyskane dla cytalopramu można odnieść również do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach przedklinicznych

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach wykazano, że zarówno escytalopram jak i cytalopram wykazują działanie toksyczne na mięsień sercowy. Toksyczność ta objawiała się m.in. zastoinową niewydolnością serca po kilkutygodniowej ekspozycji na dawki wywołujące ogólne działanie toksyczne. Istotne jest, że kardiotoksyczność związana była bardziej z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z ogólnoustrojową ekspozycją wyrażoną jako AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu).²

Maksymalne stężenia w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były 8-krotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego, natomiast wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. Dla cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksyczności najprawdopodobniej związany jest z nasilonym wpływem na aminy biogenne, co wtórnie do pierwotnego działania farmakologicznego prowadzi do zmian hemodynamicznych oraz redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych, a w konsekwencji do niedokrwienia mięśnia sercowego. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm działania kardiotoksycznego nie został w pełni poznany. Co istotne, doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz doświadczenia z badań klinicznych escytalopramu nie wskazują na korelację między tymi wynikami przedklinicznymi a działaniem obserwowanym podczas stosowania klinicznego.⁴

Fosfolipidoza

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom powodowało zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, takich jak płuca, najądrza i wątroba. Zwiększoną zawartość fosfolipidów w najądrzach i wątrobie obserwowano przy ekspozycji na lek podobnej do tej występującej u ludzi. Efekt ten był odwracalny po zaprzestaniu podawania leku. Zjawisko kumulacji fosfolipidów (fosfolipidoza) u zwierząt obserwowano również w przypadku innych leków o właściwościach amfifilnych kationów. Kliniczne znaczenie tego zjawiska dla człowieka nie zostało ustalone.⁵

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu, które objawiało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te występowały przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większą niż ekspozycja obserwowana podczas zastosowania klinicznego. Nie stwierdzono natomiast zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁶

Rozwój pourodzeniowy

Badania w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji, przy narażeniu wyrażonym wartością AUC przewyższającą ekspozycję występującą podczas zastosowania klinicznego.⁷

Wpływ na płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że cytalopram powoduje zmniejszenie wskaźników płodności i ciążowego, redukcję liczby implantacji oraz nieprawidłowości w budowie nasienia. Efekty te występowały przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi. Dla escytalopramu nie są dostępne analogiczne dane pochodzące z badań na zwierzętach.⁸