Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania escytalopramu opierają się zarówno na badaniach samego escytalopramu, jak i cytalopramu, ze względu na wykazany w badaniach podobny profil toksykologiczno-kinetyczny i toksykologiczny obu substancji. Należy podkreślić, że dla escytalopramu nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych, ponieważ badania przeprowadzone na szczurach wykazały podobieństwo profilów obu związków.¹

Kardiotoksyczność w badaniach przedklinicznych

W porównawczych badaniach toksykologicznych prowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram jak i cytalopram wykazują potencjalne działanie toksyczne na mięsień sercowy. Toksyczność sercowa manifestowała się m.in. rozwojem zastoinowej niewydolności serca po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólnoustrojowe działanie toksyczne. Analiza wyników sugeruje, że toksyczne działanie na serce jest skorelowane przede wszystkim z maksymalnymi stężeniami w osoczu, a nie z ogólną ekspozycją wyrażoną jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Maksymalne stężenia w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja obserwowana podczas stosowania klinicznego, natomiast dla S-enancjomeru cytalopramu wartości AUC były 6-7 razy większe niż ekspozycja terapeutyczna.³

Kardiotoksyczne działanie związane jest prawdopodobnie z silnym wpływem na aminy biogenne, będące wtórnym efektem do pierwotnego działania farmakologicznego escytalopramu. Efekt ten skutkuje zmianami hemodynamicznymi, w szczególności redukcją przepływu krwi w naczyniach wieńcowych, co prowadzi do niedokrwienia. Dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania nie został jednak w pełni wyjaśniony. Co istotne, doświadczenia kliniczne zarówno z cytalopramem, jak i escytalopramem nie wykazały korelacji tych obserwacji przedklinicznych z działaniem podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁴

Fosfolipidoza w badaniach przedklinicznych

W badaniach na szczurach, którym długotrwale podawano escytalopram i cytalopram, zaobserwowano zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach. Zjawisko to było szczególnie widoczne w płucach, najądrzach i wątrobie. Znaczące jest, że zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie odnotowano przy ekspozycji na lek zbliżonej do ekspozycji terapeutycznej u ludzi.⁵

Należy podkreślić, że obserwowane zmiany miały charakter odwracalny – działanie to przemijało po zaprzestaniu podawania leku. Kumulacja fosfolipidów, określana jako fosfolipidoza, jest zjawiskiem obserwowanym u zwierząt w związku ze stosowaniem wielu leków o właściwościach amfifilnych kationów. Znaczenie kliniczne tego zjawiska dla człowieka pozostaje nieustalone.⁶

Toksyczność rozwojowa

Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzone na szczurach wykazały działanie embriotoksyczne escytalopramu manifestujące się poprzez:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Przemijające opóźnienie kostnienia

Efekty te zaobserwowano przy narażeniu wyrażonym wartością AUC przekraczającym ekspozycję obserwowaną podczas zastosowania klinicznego. Istotnym jest, że nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych, co sugeruje brak działania teratogennego escytalopramu.⁷

Dodatkowo, badania przeprowadzone w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności w okresie laktacji. Efekt ten również wystąpił przy narażeniu wyrażonym wartością AUC przekraczającym ekspozycję osiąganą podczas zastosowania klinicznego u ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że cytalopram wpływa na parametry rozrodcze powodując:

• Zmniejszenie wskaźnika płodności
• Zmniejszenie wskaźnika ciąży
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Zaburzenia dotyczące parametrów spermy

Należy podkreślić, że efekty te obserwowano podczas ekspozycji na dawki znacząco wyższe od tych stosowanych u człowieka w warunkach klinicznych. W przypadku escytalopramu brak jest dostępnych danych z analogicznych badań oceniających wpływ na rozrodczość.⁹