Właściwości farmakodynamiczne

Entekawir należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, a dokładniej do nukleozydowych i nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Zgodnie z klasyfikacją ATC oznaczony jest kodem J05AF10.¹

Mechanizm działania

Entekawir jest analogiem guanozyny wykazującym aktywność hamującą wobec polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). W organizmie ulega on fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP), której wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosi 15 godzin. Entekawir-TP konkuruje z naturalnym substratem – trifosforanem deoksyguanozyny, hamując tym samym trzy kluczowe aktywności polimerazy wirusowej:²

1. Inicjację polimerazy HBV
2. Odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA
3. Syntezę dodatniej nici DNA HBV

Stała Ki entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 μM, co wskazuje na jego wysoką aktywność inhibicyjną. W przeciwieństwie do tego, entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowych polimeraz DNA α, β i δ, gdzie stałe Ki wynoszą od 18 do 40 μM. Warto podkreślić, że nawet przy dużych dawkach entekawir nie wykazuje istotnego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (Ki > 160 µM), co świadczy o jego selektywności wobec polimerazy wirusa HBV. ^{160 µM).”>3}

Aktywność przeciwwirusowa

Entekawir wykazuje silne działanie hamujące syntezę DNA wirusa HBV. W badaniach in vitro na ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV, entekawir hamuje syntezę DNA HBV (redukcja o 50%, EC₅₀) już w stężeniu 0,004 µM. W przypadku szczepów HBV z mutacjami oporności na lamiwudynę (LVDr), zawierających substytucje rtL180M i rtM204V, mediana wartości EC₅₀ dla entekawiru wynosi 0,026 µM (zakres 0,010-0,059 µM). Co istotne, wirusy rekombinowane zawierające substytucje rtN236T lub rtA181V, które warunkują oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir.⁴

W badaniach aktywności entekawiru wobec HIV-1 wykazano, że wartości EC₅₀ wahają się od 0,026 do >10 µM, przy czym najmniejsze wartości EC₅₀ obserwowano przy zmniejszonej ilości wirusa w próbce. W hodowlach komórkowych entekawir w stężeniach mikromolowych może powodować selekcję substytucji M184I, a szczepy HIV zawierające mutację M184V wykazują zmniejszoną wrażliwość na entekawir. ^{10 µM. Najmniejsze wartości ECR50R obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa. W kulturach komórkowych entekawir w stężeniach mikromolowych, wybrany do substytucji M184I, potwierdził działanie hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir”>5}

Interakcje z innymi lekami przeciwwirusowymi

W złożonych badaniach HBV przeprowadzonych w hodowlach komórkowych nie wykazano działania antagonistycznego pomiędzy entekawirem a innymi lekami przeciwwirusowymi. Abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna w szerokim zakresie stężeń nie wpływały niekorzystnie na aktywność entekawiru przeciw HBV. Podobnie, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał w hodowlach komórkowych działania antagonistycznego w stosunku do wymienionych sześciu nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) ani emtrycytabiny w badaniach przeciwko HIV.⁶

Oporność w hodowlach komórkowych

Badania oporności wirusa HBV na entekawir wykazały, że szczepy z mutacjami oporności na lamiwudynę (LVDr), zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy, charakteryzują się 8-krotnie zmniejszoną wrażliwością na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasowych warunkujących rozwój oporności na entekawir (ETVr) w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 skutkuje dalszym zmniejszeniem wrażliwości wirusa na ten lek w hodowlach komórkowych.⁷

Substytucje obserwowane w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego, takie jak rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i/lub rtM250I, L lub V, dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir od 16- do 741-krotnie w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Szczególną uwagę zwraca kombinacja substytucji rtL180M i rtM204V (oporna na lamiwudynę) w połączeniu z substytucją aminokwasową rtA181C, która powoduje 16- do 122-krotne zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na entekawir.⁸

Istotne jest to, że substytucje związane z opornością na entekawir (ETVr) w pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 w zasadzie nie występują w przypadku braku substytucji powodujących oporność na lamiwudynę (LVDr). Nie obserwowano ich w ponad 1000 sekwencjonowanych próbkach pobranych od pacjentów. Mechanizm oporności polega na zmniejszeniu wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV, a oporny szczep HBV wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych.⁹

Doświadczenie kliniczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania entekawiru udokumentowano w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, potwierdzoną replikacją wirusa i wyrównaną czynnością wątroby. Korzyści wynikające z 48-tygodniowego leczenia wykazano w oparciu o kompleksową analizę parametrów histologicznych, wirusologicznych i serologicznych.¹⁰

Dodatkowo przeprowadzono aktywnie kontrolowane badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru u 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby oraz badanie kliniczne z udziałem 68 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HBV i HIV.¹¹

W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby poprawę histologiczną definiowano jako obniżenie wartości początkowej o co najmniej dwa punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella, bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w tej samej skali. Warto podkreślić, że pacjenci z wyjściową wartością 4 w skali zwłóknienia Knodella (odpowiadającą marskości wątroby) wykazywali odpowiedź na leczenie porównywalną z ogólną odpowiedzią, co jest istotne z klinicznego punktu widzenia.¹²

Zaobserwowano, że wysoka początkowa aktywność procesu martwiczo-zapalnego w skali Knodella (>10) korelowała z większą poprawą histologiczną u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni analogami nukleozydowymi. Podobnie, początkowe aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) ≥2-krotnie przewyższające górną granicę normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤9,0 log₁₀ kopii/ml związane były z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej (definiowanej jako miano DNA HBV <400 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia) u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, którzy wcześniej nie byli leczeni nukleozydami. ^{10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Początkowe aktywności AlAT były ≥ 2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 logR10R kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA HBV 13}

Co ważne, niezależnie od początkowych parametrów, u większości pacjentów leczonych entekawirem stwierdzono pozytywną odpowiedź histologiczną oraz wirusologiczną, co potwierdza szerokie spektrum skuteczności tego leku w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.¹⁴