Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Bezpieczeństwo stosowania entekawiru zostało obszernie zbadane w licznych badaniach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt, dostarczając istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka dla człowieka. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, wpływu na rozrodczość, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego entekawiru.

Toksykologia ogólna

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem wielokrotnych dawek entekawiru u psów zaobserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Dawki, przy których nie występowało to działanie niepożądane, odpowiadały narażeniu 19-krotnie i 10-krotnie większemu od narażenia u ludzi dla dawek odpowiednio 0,5 mg i 1 mg. Co istotne, efekt ten miał charakter przemijający i był specyficzny dla psów. Zapalenia okołonaczyniowe nie odnotowano w badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach otrzymujących entekawir codziennie przez jeden rok, przy narażeniu przekraczającym ponad 100-krotnie narażenie występujące u ludzi.¹

Wpływ na układ rozrodczy i rozwój

Przeprowadzone badania toksykologiczne dotyczące wpływu entekawiru na rozrodczość nie wykazały obniżonej płodności u samców ani u samic szczurów, którym podawano lek przez okres do 4 tygodni, nawet przy wysokim stopniu narażenia na działanie entekawiru. Jednakże w badaniach toksykologicznych z powtarzanymi dawkami u gryzoni i psów zaobserwowano zmiany degeneracyjne w jądrach (degeneracja nasieniowodów), gdy narażenie przekraczało ≥26-krotnie narażenie występujące u ludzi. Warto podkreślić, że w rocznych badaniach przeprowadzonych na małpach nie wykazano żadnych zmian w jądrach.²

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na rozwój płodu, entekawir podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w dawkach przekraczających 21-krotnie narażenie występujące u ludzi nie wykazał oznak embriotoksyczności ani toksycznego działania na przebieg ciąży. Jednak przy wyższych poziomach narażenia zaobserwowano następujące efekty:

• U szczurów:
  • objawy toksyczności u ciężarnych samic
  • toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja)
  • zmniejszenie masy ciała płodu
  • wady ogona i kręgów
  • zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki)
  • dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra
• U królików:
  • toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja)
  • zmniejszone kostnienie (kość gnykowa)
  • zwiększona częstość występowania 13. żebra

W badaniach około- i pourodzeniowych u szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. Dodatkowe badanie, w którym entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazało zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem.³

U młodych szczurów, którym podawano entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), lecz nie podczas podawania leku. Efekt ten wystąpił przy wartościach AUC ≥92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę margines ekspozycji, obserwacja ta nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego.⁴

Potencjał genotoksyczny

Szereg badań przeprowadzonych w celu oceny potencjału genotoksycznego entekawiru nie wykazało działania mutagennego w następujących testach:

• testy mikrobiologiczne mutagenności Ames’a
• testy mutacji genetycznych na komórkach ssaków
• testy transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego
• badania mikrojądrowe u szczurów
• testy naprawy DNA u szczurów

Jednakże w stężeniach znacznie przekraczających stężenia osiągane klinicznie, entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów.⁵

Potencjał rakotwórczy

Dwuletnie badania rakotwórczości entekawiru wykazały następujące efekty:

Warto podkreślić, że rozwój nowotworów płuc u myszy poprzedzała proliferacja pneumocytów. Zjawisko to nie występowało u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowy mechanizm powstawania nowotworów płuc u myszy jest gatunkowo specyficzny. Dla pozostałych zaobserwowanych nowotworów nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian.⁶

Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone. Należy jednak wziąć pod uwagę, że większość efektów rakotwórczych obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, a niektóre mechanizmy nowotworzenia (jak w przypadku nowotworów płuc u myszy) są uznawane za gatunkowo specyficzne.⁷