Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć podczas leczenia pacjentów produktem leczniczym Entecavir Ranbaxy. Ze względu na złożony charakter terapii niezbędne jest ścisłe monitorowanie pacjentów i przestrzeganie zaleceń dotyczących stosowania leku.¹

Niewydolność nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zalecana jest modyfikacja dawkowania. Należy pamiętać, że propozycje dostosowania dawki opierają się na ekstrapolacji ograniczonej liczby danych, których bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały w pełni potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego powodu konieczne jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej u tych pacjentów.²

Zaostrzenie zapalenia wątroby

W przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B często obserwuje się spontaniczne zaostrzenia, które charakteryzują się przejściowym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić zwiększenie aktywności AlAT przy jednoczesnym zmniejszeniu miana DNA HBV. U pacjentów leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie terapii pojawiają się średnio po 4-5 tygodniach.³

U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększeniu aktywności AlAT w surowicy zazwyczaj nie towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny ani dekompensacja czynności wątroby. Jednakże u osób z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia jest znacznie większe, dlatego należy ich dokładnie obserwować podczas leczenia.⁴

Obserwowano również ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów, którzy przerwali leczenie. Zaostrzenia po zakończeniu terapii wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków są samoograniczające się. Jednak opisywano również ciężkie zaostrzenia, w tym kończące się zgonem.⁵

U pacjentów nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów zaostrzenia po zakończeniu leczenia występują średnio po 23-24 tygodniach. Zaostrzenia dotyczą głównie pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy regularnie kontrolować stan kliniczny pacjenta oraz wyniki badań laboratoryjnych. W razie konieczności należy rozważyć wznowienie leczenia przeciwwirusowego.⁶

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (niezależnie od przyczyny), szczególnie u osób z niewydolnością wątroby w stopniu C według klasyfikacji Child-Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci ci są również bardziej narażeni na wystąpienie kwasicy mleczanowej oraz specyficznych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. W tej grupie pacjentów należy dokładnie monitorować zarówno objawy kliniczne, jak i wskaźniki laboratoryjne.⁷

Kwasica mleczanowa i stłuszczenie wątroby

Podczas stosowania analogów nukleozydów odnotowano przypadki kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), czasami kończące się zgonem, zwykle związane z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ze względu na strukturalną zbliżoną budowę entekawiru do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć.⁸

Należy przerwać leczenie analogami nukleozydów w przypadku wystąpienia:⁹

• gwałtownego wzrostu aktywności aminotransferaz
• postępującego powiększenia wątroby
• kwasicy metabolicznej (mleczanowej) o nieznanej etiologii

Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty i ból brzucha, mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, niekiedy kończących się śmiercią, obserwowano: zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy.¹⁰

Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu analogów nukleozydów pacjentom (zwłaszcza otyłym kobietom) z:¹¹

• powiększeniem wątroby
• zapaleniem wątroby
• innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby

Pacjenci ci wymagają ścisłej obserwacji. Aby rozróżnić, czy zwiększenie aktywności aminotransferaz jest wynikiem odpowiedzi na leczenie, czy związane jest z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych charakterystycznych dla przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.¹²

Oporność na leczenie i szczególne środki ostrożności u pacjentów nieodpowiadających na lamiwudynę

Mutacje polimerazy HBV kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę mogą prowadzić do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U niewielkiego odsetka pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały jeszcze przed rozpoczęciem terapii entekawirem.¹³

U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę istnieje większe prawdopodobieństwo rozwoju oporności na entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir u pacjentów nieodpowiadających na lamiwudynę wynosi:¹⁴

W populacji nieodpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną i wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację terapii.¹⁵

Przy rozpoczynaniu leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast stosowania entekawiru w monoterapii.¹⁶

Wcześniej stwierdzona oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę zwiększa ryzyko powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Dlatego u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych wirusem HBV opornym na lamiwudynę zaleca się raczej terapię skojarzoną entekawirem z innym lekiem przeciwwirusowym (bez oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) niż monoterapię entekawirem.¹⁷

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log₁₀ j.m./ml zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./ml). U tych pacjentów entekawir należy stosować wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (np. oporność).¹⁸

Ze względu na fakt, że u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe lub nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy dokładnie rozważyć potencjalny wpływ entekawiru na przyszłe możliwości terapeutyczne.¹⁹

Biorcy przeszczepów wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy uważnie monitorować czynność nerek zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie leczenia entekawirem.²⁰

Równoczesne zakażenia innymi wirusami

Brak jest danych na temat skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.²¹

Pacjenci zakażeni HIV i HBV

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV, nieotrzymujący leczenia przeciwretrowirusowego: nie badano entekawiru u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Stwierdzono wystąpienie oporności na HIV w przypadkach, gdy entekawir stosowano u pacjentów z zakażeniem HIV, którzy nie byli poddawani wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART). Z tego powodu nie należy stosować entekawiru u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, którzy nie otrzymują leczenia HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu.²²

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV, otrzymujący leczenie przeciwretrowirusowe: entekawir badano u 68 dorosłych pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę. Brakuje jednak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są także dane dotyczące pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV, u których liczba komórek CD4 jest niska (<200 komórek/mm³).²³

Dodatkowe informacje

Należy poinformować pacjentów, że nie zostało udowodnione, że leczenie entekawirem zmniejsza ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby. Dlatego konieczne jest nadal zachowanie odpowiednich środków ostrożności.²⁴

Laktoza

Każda 0,5 mg dobowa dawka produktu leczniczego Entecavir Ranbaxy zawiera 112,5 mg laktozy, a każda 1 mg dobowa dawka zawiera 225 mg laktozy. Produktu nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁵