Właściwości farmakokinetyczne
Entecavir Ranbaxy 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne entekawiru

Entekawir charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, których szczegółowa analiza dostarcza istotnych informacji klinicznych dla personelu medycznego stosującego ten lek przeciwwirusowy w terapii przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Wchłanianie i biodostępność

Entekawir po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie 0,5-1,5 godziny od momentu przyjęcia. Chociaż całkowita biodostępność leku nie została precyzyjnie określona, to na podstawie ilości entekawiru wydalanego w postaci niezmienionej z moczem oszacowano, że wynosi ona co najmniej 70%. W zakresie dawek terapeutycznych (0,1-1 mg) obserwuje się proporcjonalny wzrost parametrów Cmax oraz AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie), co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku w tym zakresie dawkowania.¹

Stan równowagi dynamicznej entekawiru w organizmie uzyskuje się po 6-10 dniach stosowania leku raz na dobę, z około 2-krotną kumulacją. Wartości Cmax i Cmin w stanie równowagi wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml dla dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml dla dawki 1 mg. Istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej jest wykazanie biorównoważności tabletek oraz roztworu doustnego u zdrowych ochotników, co pozwala na zamienne stosowanie obu postaci farmaceutycznych.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie entekawiru z pokarmem wpływa na parametry farmakokinetyczne leku. Podanie dawki 0,5 mg z wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje:

• opóźnienie wchłaniania o 1-1,5 godziny (w porównaniu do 0,75 godziny na czczo)
• zmniejszenie Cmax o 44-46%
• zmniejszenie AUC o 18-20%

Te zmiany parametrów farmakokinetycznych są uznawane za nieistotne klinicznie u pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów. Natomiast u pacjentów niereagujących na leczenie lamiwudyną, obserwowane zmiany mogą wpływać na skuteczność terapii, co należy uwzględnić w zaleceniach dotyczących przyjmowania leku.³

Dystrybucja w organizmie

Szacowana objętość dystrybucji entekawiru przewyższa całkowitą objętość wody w organizmie, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. Badania in vitro wykazały, że około 13% leku wiąże się z białkami osocza, co jest wartością stosunkowo niską, sugerującą niewielkie ryzyko interakcji wynikających z wypierania innych leków z połączeń z białkami.⁴

Metabolizm

Entekawir nie jest substancją zaangażowaną w procesy metaboliczne układu enzymów cytochromu P450 – nie stanowi substratu, inhibitora ani induktora tego układu. Badania z wykorzystaniem entekawiru znakowanego izotopem węgla ¹⁴C nie wykazały obecności metabolitów utlenionych lub acetylowanych. Stwierdzono jedynie niewielkie ilości metabolitów II fazy – glukuronidów i siarczanów, co wskazuje na bardzo ograniczony zakres biotransformacji leku w organizmie.⁵

Eliminacja

Główną drogą eliminacji entekawiru z organizmu jest wydalanie przez nerki. W stanie stacjonarnym około 75% podanej dawki wykrywa się w moczu w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy leku mieści się w przedziale 360-471 ml/min i nie wykazuje zależności od dawki. Ta wartość przekraczająca wartość filtracji kłębuszkowej sugeruje, że w eliminacji entekawiru uczestniczą zarówno procesy przesączania kłębuszkowego, jak i aktywnego wydzielania kanalikowego.⁶

Po osiągnięciu stężenia maksymalnego (Cmax), stężenie entekawiru w osoczu zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 128-149 godzin. Wskaźnik kumulacji leku podczas dawkowania raz na dobę wynosi około 2, co wskazuje, że efektywny okres półtrwania w fazie kumulacji wynosi około 24 godziny. Jest to istotny parametr uzasadniający stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę.⁷

Farmakoterapia w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Parametry farmakokinetyczne entekawiru u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby są zbliżone do parametrów obserwowanych u osób z prawidłową funkcją tego narządu. Oznacza to, że u pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku.⁸

Pacjenci z niewydolnością nerek

Klirens entekawiru ulega zmniejszeniu wraz ze spadkiem klirensu kreatyniny, co wskazuje na potrzebę dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. W trakcie 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki leku, natomiast podczas ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD) jedynie 0,3%.⁹

Powyższa tabela przedstawia parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej dawki 1 mg u osób z różnym stopniem niewydolności nerek, niecierpiących na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B. Jak wyraźnie widać, wraz ze spadkiem klirensu kreatyniny następuje wzrost wartości Cmax oraz AUC, a także zmniejszenie klirensu nerkowego (CLR) i całkowitego klirensu leku (CLT/F), co uzasadnia konieczność modyfikacji dawkowania u tych pacjentów.¹⁰

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów zakażonych HBV po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących ustalone dawki cyklosporyny A lub takrolimusu (n = 9), ekspozycja na entekawir była około dwukrotnie wyższa niż u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. Zwiększone narażenie na entekawir u tych pacjentów wynika głównie z zaburzeń czynności nerek, co należy uwzględnić przy dawkowaniu leku w tej grupie chorych.¹¹

Różnice związane z płcią

Badania farmakokinetyczne wykazały, że wartość AUC entekawiru jest o 14% wyższa u kobiet niż u mężczyzn. Różnica ta wynika głównie z odmienności w czynności nerek i masie ciała. Po uwzględnieniu tych parametrów (klirensu kreatyniny i masy ciała) nie stwierdzano istotnych różnic w ekspozycji na lek między kobietami a mężczyznami, co oznacza, że płeć nie jest czynnikiem wymagającym dostosowania dawki entekawiru.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

Wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru badano porównując osoby starsze (65-83 lat; średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata) z osobami młodymi (20-40 lat; średni wiek kobiet 29 lat, mężczyzn 25 lat). U osób starszych AUC było o 29% wyższe, głównie ze względu na różnice w klirensie kreatyniny i masie ciała. Po uwzględnieniu tych czynników, AUC u osób w podeszłym wieku było tylko o 12,5% wyższe niż u młodych. Kompleksowa analiza populacyjna obejmująca osoby w wieku od 16 do 75 lat wykazała, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę entekawiru.¹³

Różnice rasowe

Kompleksowe badania farmakokinetyczne w różnych populacjach nie wykazały, aby rasa stanowiła istotny czynnik wpływający na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Należy jednak zaznaczyć, że wnioski te odnoszą się głównie do osób rasy białej i żółtej, gdyż liczba przedstawicieli innych ras w badaniach była niewystarczająca do przeprowadzenia pełnej analizy w tych grupach.¹⁴

Populacja pediatryczna

Farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano w badaniu 028 u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat z dodatnim wynikiem HBeAg i wyrównaną czynnością wątroby. W badaniu wzięło udział 24 pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni analogami nukleozydów. U pacjentów tych, którzy otrzymywali entekawir raz na dobę w dawkach 0,015 mg/kg mc. (maksymalnie 0,5 mg), ekspozycja na lek była zbliżona do ekspozycji osiąganej u dorosłych otrzymujących dawkę 0,5 mg raz na dobę. Uzyskane parametry farmakokinetyczne wynosiły:

• Cmax: 6,31 ng/ml
• AUC(0-24): 18,33 ng·h/ml
• Cmin: 0,28 ng/ml

Te dane potwierdzają, że u dzieci i młodzieży stosowanie odpowiednio dostosowanej dawki entekawiru pozwala osiągnąć ekspozycję na lek porównywalną z obserwowaną u dorosłych pacjentów.<sup data-drug="Entecavir Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano (badanie 028) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 15