Działania niepożądane
Entecavir Ranbaxy 1 mg

Działania niepożądane entekawiru – kompleksowa analiza profilu bezpieczeństwa

Entekawir (Entecavir Ranbaxy) to lek stosowany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Jak każdy produkt leczniczy, może wywoływać działania niepożądane, których znajomość jest kluczowa dla zapewnienia bezpiecznej farmakoterapii. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa entekawiru na podstawie badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Profil bezpieczeństwa – informacje ogólne

Ocena działań niepożądanych entekawiru została przeprowadzona w oparciu o wyniki obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz czterech badań klinicznych z zastosowaniem podwójnej ślepej próby. Badania te objęły 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby, którzy otrzymywali entekawir (n = 862) lub lamiwudynę (n = 858) przez okres do 107 tygodni. Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (u pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów) oraz entekawiru w dawce 1 mg na dobę (u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną) były porównywalne.²

Przedłużone leczenie entekawirem (powyżej 48 tygodni, z medianą 96 tygodni) nie dostarczyło nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, co wskazuje na stabilny profil bezpieczeństwa przy długotrwałej terapii.³

Najczęściej występujące działania niepożądane

W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby najczęściej raportowane działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, obejmowały: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Obserwowano również zaostrzenia zapalenia wątroby zarówno w czasie, jak i po zaprzestaniu leczenia entekawirem.⁴

Szczegółowa charakterystyka działań niepożądanych entekawiru

Poniżej przedstawiono kompleksowe zestawienie działań niepożądanych z uwzględnieniem częstości ich występowania oraz opis wybranych aspektów bezpieczeństwa.

Klasyfikacja działań niepożądanych według układów i narządów

Notowano również przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek.⁵

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

Podczas terapii entekawirem obserwowano szereg nieprawidłowości w parametrach laboratoryjnych, które wymagają systematycznego monitorowania:

U pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami:

• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 5% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie względem GGN i ponad 2-krotnie względem wartości początkowej – u mniej niż 1% pacjentów
• Zmniejszenie stężenia albumin poniżej 2,5 g/dl – u mniej niż 1% pacjentów
• Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 2% pacjentów
• Zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 11% pacjentów
• Zmniejszenie liczby płytek poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów

⁶

U pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną:

• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 4% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie względem GGN i ponad 2-krotnie względem wartości początkowej – u mniej niż 1% pacjentów
• Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 2% pacjentów
• Zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 18% pacjentów
• Zmniejszenie liczby płytek poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów

⁷

Zaostrzenia w czasie leczenia

Podczas terapii entekawirem obserwowano przypadki zaostrzenia choroby wątroby, manifestujące się wzrostem aktywności enzymów wątrobowych:

• U pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów: zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie GGN i ponad 2-krotnie wartość początkową – u 2% leczonych entekawirem
• U pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną: zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie GGN i ponad 2-krotnie wartość początkową – u 2% leczonych entekawirem

U pacjentów otrzymujących entekawir mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4-5 tygodni. Co istotne, u większości pacjentów zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii HBV DNA ≥ 2 log₁₀/ml, które występowało w czasie zwiększenia się aktywności AlAT lub poprzedzało je.⁸

W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby w celu wczesnego wykrycia potencjalnych zaostrzeń.⁹

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Po zakończeniu leczenia entekawirem obserwowano ostre nasilenie zapalenia wątroby. Szczegółowe dane obejmują:

• U pacjentów uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów: zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie GGN i ponad 2-krotnie wartość odniesienia stwierdzono u 6% chorych otrzymujących entekawir
• Mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia wynosiła 23-24 tygodnie
• W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg
• U pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną: zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir

Należy podkreślić, że w badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa niż raportowana w badaniach.¹⁰

Bezpieczeństwo stosowania w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch badaniach klinicznych z udziałem 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów. Mediana czasu leczenia entekawirem wynosiła 99 tygodni.

Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży były na ogół zgodne z obserwowanymi u osób dorosłych, z jednym wyjątkiem: neutropenia występowała jako bardzo częste działanie niepożądane u dzieci i młodzieży.¹¹

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89). U tych pacjentów stwierdzono dodatkowe działanie niepożądane w porównaniu do pacjentów z wyrównaną funkcją wątroby: zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%).¹²

W tej grupie pacjentów obserwowano:

• Skumulowany procent zgonów wynoszący 23% (23/102), głównie związanych z chorobą wątroby
• Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego wynoszący 12% (12/102)
• Ciężkie zdarzenia niepożądane głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością wynoszącą 69%

Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg CTP (Child-Turcotte-Pugh) na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych.¹³

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby w 48. tygodniu leczenia entekawirem obejmowały:

• Brak zwiększenia aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej
• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej – u 1% pacjentów
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl – u 30% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie większa niż wartość początkowa – u 10% pacjentów
• Liczba płytek poniżej 50 000/mm³ – u 20% pacjentów

¹⁴

Pacjenci z koinfekcją HIV

Profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, otrzymujących HAART (wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV.¹⁵

Wpływ płci i wieku

Na podstawie dostępnych danych nie stwierdzono istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (około 25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (około 5% pacjentów w wieku powyżej 65 lat).¹⁶

Raportowanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl¹⁷

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁸