Działania niepożądane leku Entecavir Ranbaxy

Entekawir jako substancja stosowana w terapii przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B charakteryzuje się określonym profilem bezpieczeństwa, który został szczegółowo zbadany zarówno w badaniach klinicznych, jak i w obserwacjach po wprowadzeniu leku do obrotu. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem entekawiru, ze szczególnym uwzględnieniem ich częstości występowania i znaczenia klinicznego.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W przeprowadzonych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zidentyfikowano najczęściej występujące działania niepożądane, których związek z entekawirem określono jako co najmniej możliwy. Należą do nich: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Istotnym aspektem bezpieczeństwa są również obserwowane zaostrzenia zapalenia wątroby, które mogą wystąpić zarówno w trakcie terapii, jak i po jej zakończeniu.²

Szczegółowa analiza działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania entekawiru zostało ocenione na podstawie wyników czterech badań klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby oraz obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach wzięło udział 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby. Spośród nich 862 otrzymywało entekawir, a 858 lamiwudynę przez okres do 107 tygodni. Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (u 679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z medianą leczenia wynoszącą 53 tygodnie) oraz w dawce 1 mg na dobę (u 183 pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, z medianą leczenia wynoszącą 69 tygodni) były porównywalne z profilem bezpieczeństwa lamiwudyny.³

Warto zaznaczyć, że dłuższe stosowanie entekawiru (mediana 96 tygodni) nie wykazało nowych problemów bezpieczeństwa w porównaniu do krótszego okresu leczenia.⁴

Tabela działań niepożądanych związanych ze stosowaniem entekawiru

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W trakcie leczenia entekawirem obserwowano szereg nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mają istotne znaczenie kliniczne i wymagają regularnego monitorowania. Poniżej przedstawiono najważniejsze z nich:⁵

U pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami:

• Aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 5% pacjentów⁶
• Aktywność AlAT ponad 2-krotnie przekraczająca wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy (GGN) i ponad 2-krotnie wartość początkową – u mniej niż 1% pacjentów⁷
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl – u mniej niż 1% pacjentów⁸
• Aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 2% pacjentów⁹
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 11% pacjentów¹⁰
• Liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów¹¹

U pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną:

• Aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 4% pacjentów¹²
• Aktywność AlAT ponad 2-krotnie przekraczająca wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową – u mniej niż 1% pacjentów¹³
• Aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 2% pacjentów¹⁴
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 18% pacjentów¹⁵
• Liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów¹⁶

Zaostrzenia w czasie leczenia

Podczas terapii entekawirem mogą wystąpić zaostrzenia zapalenia wątroby, manifestujące się zwiększeniem aktywności AlAT. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że u pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów, 2% leczonych entekawirem miało zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową. Z kolei w grupie pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, takie zwiększenie aktywności AlAT stwierdzono u 2% leczonych entekawirem.¹⁷

U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT wynosiła 4-5 tygodni. Warto podkreślić, że u większości pacjentów zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii HBV DNA ≥ 2 log₁₀/ml, które występowało w czasie zwiększenia się aktywności AlAT lub je poprzedzało. Z tego względu zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby w trakcie leczenia.¹⁸

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także entekawirem, obserwowano ostre nasilenie zapalenia wątroby. W badaniach obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, u 6% chorych otrzymujących entekawir stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia (przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia).¹⁹

U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir, mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT wynosiła 23-24 tygodnie po zakończeniu terapii. Co istotne, w 86% przypadków (24/28) zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez antygenu HBeAg.²⁰

W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir. Należy jednak zaznaczyć, że obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów z tej grupy.²¹

W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano w przypadku uzyskania określonej wcześniej odpowiedzi. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa.²²

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat zostało ocenione w dwóch badaniach klinicznych: w badaniu fazy 2 oceniającym farmakokinetykę (badanie 028) oraz w badaniu fazy 3 (badanie 189). Łącznie w badaniach tych uczestniczyło 195 pacjentów pediatrycznych z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów. Byli oni leczeni entekawirem przez okres, którego mediana wynosiła 99 tygodni.²³

Profile działań niepożądanych obserwowanych u dzieci i młodzieży były zasadniczo zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych u osób dorosłych. Jedynym wyjątkiem była neutropenia, która wystąpiła w populacji pediatrycznej jako bardzo częste działanie niepożądane.²⁴

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby został oceniony w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89) przez 48 tygodni.²⁵

W tej grupie pacjentów stwierdzono dodatkowe działanie niepożądane w postaci zmniejszenia stężenia wodorowęglanów we krwi (2%). Należy podkreślić, że w populacji pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby odnotowano znaczący odsetek zgonów (23%), które były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego wynosił 12%. Ciężkie zdarzenia niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, a ich skumulowana częstość wynosiła 69%. Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg skali CTP (Child-Turcotte-Pugh) na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych.²⁶

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby leczonych entekawirem przez 48 tygodni obserwowano również nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, w tym:²⁷

• Aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej – u 1% pacjentów²⁸
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl – u 30% pacjentów²⁹
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa – u 10% pacjentów³⁰
• Liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u 20% pacjentów³¹

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV

Profil bezpieczeństwa entekawiru w ograniczonej liczbie pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, otrzymujących HAART (wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych wyłącznie HBV.³²

Płeć i wiek

Nie stwierdzono istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (około 25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (około 5% pacjentów w wieku powyżej 65 lat).³³

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl³⁴

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie leku do obrotu.³⁵