Specjalne ostrzeżenia
Entecavir Ranbaxy

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Entekawir jako analog nukleozydowy stosowany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych oraz rozwoju oporności. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Entecavir Ranbaxy oraz środków ostrożności, które należy zachować podczas leczenia.¹

Niewydolność nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się dostosowanie dawkowania entekawiru. Należy pamiętać, że propozycje modyfikacji dawek oparto na ekstrapolacji ograniczonej liczby danych, a ich bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały w pełni potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego względu konieczne jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej u tych pacjentów.²

Zaostrzenia zapalenia wątroby

W przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B często obserwuje się spontaniczne zaostrzenia, które charakteryzują się przejściowym wzrostem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej entekawirem u niektórych pacjentów może wystąpić zwiększenie aktywności AlAT przy jednoczesnym zmniejszeniu miana DNA HBV. Zaostrzenia w trakcie leczenia entekawirem pojawiają się średnio po 4-5 tygodniach od jego rozpoczęcia.³

U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększeniu aktywności AlAT zazwyczaj nie towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny ani dekompensacja czynności wątroby. Natomiast u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest znacznie większe, dlatego wymagają oni ścisłej obserwacji klinicznej.⁴

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B może wystąpić również u pacjentów, którzy przerwali leczenie. Zaostrzenia po zakończeniu terapii zwykle wiążą się ze wzrostem miana DNA HBV i w większości przypadków są samo ograniczające się. Opisywano jednak ciężkie zaostrzenia, w tym ze skutkiem śmiertelnym.⁵

U pacjentów nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23-24 tygodnie. Zaostrzenia dotyczyły głównie pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy regularnie kontrolować stan kliniczny pacjenta oraz wyniki badań laboratoryjnych. W razie konieczności należy rozważyć wznowienie leczenia przeciwwirusowego.⁶

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, szczególnie w stopniu C według klasyfikacji Child-Turcotte-Pugh (CTP), częściej niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z funkcją tego narządu. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć również zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej oraz specyficznych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. W tej grupie pacjentów należy dokładnie monitorować objawy kliniczne oraz wskaźniki laboratoryjne.⁷

Kwasica mleczanowa i stłuszczenie wątroby

Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), czasami ze skutkiem śmiertelnym, zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć.⁸

Należy przerwać leczenie analogami nukleozydów w przypadku wystąpienia:⁹

• gwałtownego wzrostu aktywności aminotransferaz
• postępującego powiększenia wątroby
• kwasicy metabolicznej (mleczanowej) o nieznanej etiologii

Łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha, mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami prowadzących do zgonu, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy.¹⁰

Szczególną ostrożność należy zachować przepisując analogi nukleozydów pacjentom (zwłaszcza otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować.¹¹

Aby odróżnić zwiększenie aktywności aminotransferaz będące wynikiem odpowiedzi na leczenie od ich podwyższenia związanego z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.¹²

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną

Mutacje polimerazy HBV, kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U małego odsetka pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały już przed rozpoczęciem leczenia entekawirem.¹³

U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę istnieje większe ryzyko rozwoju oporności na entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po kolejnych latach leczenia u pacjentów nieodpowiadających na lamiwudynę wynosi:¹⁴

W populacji pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną oraz wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację terapii.¹⁵

Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, zaleca się rozważenie skojarzonego podawania entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast monoterapii entekawirem.¹⁶

Potwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę zwiększa ryzyko rozwoju oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może powodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Dlatego u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zakażonych szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, zaleca się rozważenie terapii skojarzonej entekawirem z innym lekiem przeciwwirusowym (bez oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast monoterapii entekawirem.¹⁷

Dzieci i młodzież

Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log₁₀ j.m./ml. U tych pacjentów entekawir należy stosować jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (np. rozwój oporności).¹⁸

Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości terapeutyczne.¹⁹

Biorcy przeszczepów wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy uważnie monitorować czynność nerek zarówno przed leczeniem, jak i w trakcie terapii entekawirem.²⁰

Jednoczesne zakażenia innymi wirusami

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D

Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.²¹

Zakażenie HIV bez jednoczesnego leczenia przeciwretrowirusowego

Nie badano entekawiru u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Zaobserwowano przypadki wystąpienia oporności na HIV, gdy entekawir stosowano u pacjentów z zakażeniem HIV niepoddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART). Z tego powodu nie należy stosować entekawiru u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i HBV, którzy nie otrzymują terapii HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu.²²

Zakażenie HIV i HBV z jednoczesnym leczeniem przeciwretrowirusowym

Entekawir badano u 68 dorosłych pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę. Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez antygenu HBeAg z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są również dane dotyczące pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i niskim odsetkiem komórek CD4 (<200 komórek/mm³).²³

Informacje ogólne

Należy poinformować pacjentów, że nie udowodniono, aby leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego nadal należy zachowywać odpowiednie środki ostrożności.²⁴

Laktoza

Każda 0,5 mg dobowa dawka produktu leczniczego Entecavir Ranbaxy zawiera 112,5 mg laktozy, a każda 1 mg dobowa dawka zawiera 225 mg laktozy. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.²⁵