Właściwości farmakodynamiczne leku Entecavir Ranbaxy

Entekawir, główna substancja czynna leku Entecavir Ranbaxy, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, oznaczonej kodem ATC: J05AF10. Dostępny jest w formie tabletek powlekanych w dawkach 0,5 mg oraz 1 mg, zawierających entekawir w postaci entekawiru jednowodnego.¹

Mechanizm działania

Entekawir jest analogiem guanozyny, który wykazuje silną aktywność hamującą wobec polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Po wprowadzeniu do komórki, entekawir ulega fosforylacji do aktywnej formy – trifosforanu (TP), charakteryzującej się wewnątrzkomórkowym okresem półtrwania wynoszącym 15 godzin. Entekawir-TP działa poprzez konkurowanie z naturalnym substratem – trifosforanem deoksyguanozyny, hamując trzy kluczowe aktywności polimerazy wirusowej:

1. Inicjację polimerazy HBV
2. Odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA
3. Syntezę dodatniej nici DNA HBV

Stała inhibicji (K_i) entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA wirusa HBV jest bardzo niska i wynosi zaledwie 0,0012 μM, co świadczy o jego wysokiej skuteczności. Jednocześnie entekawir-TP wykazuje słabe działanie hamujące wobec komórkowych polimeraz DNA α, β i δ, z wartościami K_i mieszczącymi się w zakresie od 18 do 40 µM. Co istotne, nawet przy dużych dawkach entekawir nie wywiera znaczącego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (K_i > 160 µM). ^{160 µM).”>2}

Aktywność przeciwwirusowa

Entekawir charakteryzuje się znaczącą aktywnością przeciwwirusową, hamując syntezę DNA wirusa HBV przy bardzo niskim stężeniu. Wartość EC₅₀ (stężenie powodujące 50% redukcję syntezy DNA) wynosi zaledwie 0,004 µM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. W przypadku wirusów z mutacjami oporności na lamiwudynę (LVDr), zawierających substytucje rtL180M i rtM204V, mediana EC₅₀ dla entekawiru wzrasta do 0,026 µM (zakres 0,010-0,059 µM). Istotne jest, że wirusy rekombinowane z substytucjami rtN236T lub rtA181V, warunkującymi oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir.³

Prowadzono również badania nad aktywnością entekawiru wobec HIV-1. Analizy z użyciem szczepów wyizolowanych z hodowli laboratoryjnych i od hospitalizowanych pacjentów, w różnych komórkach i warunkach, wykazały szerokie spektrum wartości EC₅₀, wynoszące od 0,026 do >10 µM. Najniższe wartości EC₅₀ obserwowano przy zredukowanej liczbie wirusa w próbce. W warunkach hodowli komórkowej, entekawir w stężeniach mikromolowych mógł prowadzić do selekcji substytucji M184I w HIV, co potwierdziło jego działanie hamujące w dużych stężeniach. Jednak szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazywał utratę wrażliwości na entekawir. ^{10 µM. Najmniejsze wartości EC50 obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa. W kulturach komórkowych entekawir w stężeniach mikromolowych, wybrany do substytucji M184I, potwierdził działanie hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir.”>4}

Interakcje z innymi lekami przeciwwirusowymi

W złożonych badaniach nad HBV przeprowadzonych w hodowlach komórkowych, nie zaobserwowano działania antagonistycznego między entekawirem a innymi lekami przeciwwirusowymi. Abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna, w szerokim zakresie stężeń, nie wykazywały antagonizmu wobec aktywności entekawiru przeciw HBV. Podobnie, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał w hodowlach komórkowych działania antagonistycznego w stosunku do tych sześciu produktów leczniczych z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) ani wobec emtrycytabiny w testach przeciw HIV.⁵

Oporność w hodowlach komórkowych

Badania oporności na entekawir wykazały, że wirusy oporne na lamiwudynę (LVDr), zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w regionie odwrotnej transkryptazy, charakteryzują się 8-krotnie mniejszą wrażliwością na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasowych warunkujących rozwój oporności na entekawir (ETVr) w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 dodatkowo obniża wrażliwość wirusa na entekawir w hodowlach komórkowych.⁶

Substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego (rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i/lub rtM250I, L lub V) mogą spowodować znaczące zmniejszenie wrażliwości na entekawir – od 16- do nawet 741-krotnie w porównaniu do wirusa typu dzikiego. Szczepy oporne na lamiwudynę z substytucjami rtL180M i rtM204V w połączeniu z dodatkową zmianą aminokwasową w pozycji rtA181C wykazują 16- do 122-krotne zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na entekawir.⁷

Warto podkreślić, że substytucje warunkujące ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają jedynie niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir przy braku jednoczesnej obecności substytucji powodujących oporność na lamiwudynę. Ponadto, takich substytucji nie zaobserwowano w więcej niż 1000 sekwencjonowanych próbkach pobranych od pacjentów, jeśli nie występowały jednocześnie substytucje powodujące LVDr. Mechanizm oporności polega na zmniejszeniu wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV, a oporny wirus wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych.⁸

Doświadczenia kliniczne

Skuteczność entekawiru została potwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, u których stwierdzono replikację wirusa i wyrównaną czynność wątroby. Korzyści z 48-tygodniowego leczenia wykazano w oparciu o kompleksową analizę histologiczną, wirusologiczną i serologiczną.⁹

Bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru oceniano także w aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby oraz w badaniu klinicznym z udziałem 68 pacjentów z koinfekcją HBV i HIV.¹⁰

W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, poprawę histologiczną definiowano jako obniżenie wartości początkowej o dwa lub więcej punktów w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella, bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w tej samej skali. Pacjenci z wyjściową wartością 4 w skali włóknienia Knodella (odpowiadającą marskości wątroby) wykazywali odpowiedź na leczenie porównywalną z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich ocenianych parametrów skuteczności leczenia, pomimo zaawansowanej choroby.¹¹

Zaobserwowano, że wysoka początkowa aktywność procesu martwiczo-zapalnego w skali Knodella (>10) wiązała się z większą poprawą histologiczną u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni nukleozydami. Ponadto, u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, lepszą odpowiedź wirusologiczną (osiągnięcie miana DNA HBV <400 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia) obserwowano przy wyjściowej aktywności AlAT ≥2-krotnie przekraczającej górną granicę normy oraz początkowym mianie DNA HBV ≤9,0 log₁₀ kopii/ml. ^{10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Początkowe aktywności AlAT były ≥ 2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log10 kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA HBV 12}

Warto zaznaczyć, że niezależnie od początkowych parametrów, u większości pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych zaobserwowano zarówno histologiczną, jak i wirusologiczną odpowiedź na leczenie entekawirem, co potwierdza szerokie spektrum działania leku.¹³