Właściwości farmakokinetyczne entekawiru – wprowadzenie

Entekawir jest lekiem przeciwwirusowym stosowanym w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych entekawiru, obejmującą wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację, a także charakterystykę farmakokinetyki w specjalnych grupach pacjentów.

Wchłanianie entekawiru

Entekawir charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w ciągu 0,5-1,5 godziny od podania. Chociaż całkowita biodostępność leku nie została precyzyjnie określona, na podstawie oceny ilości leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem, szacuje się, że wynosi ona nie mniej niż 70%. ¹

Proporcjonalność dawek i stan równowagi

W szerokim zakresie dawkowania podczas podawania dawek wielokrotnych od 0,1 do 1 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost C_max i pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC). Stan równowagi dynamicznej osiągany jest po 6-10 dniach dawkowania raz na dobę, z około 2-krotną kumulacją. W stanie równowagi wartości C_max i C_min wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml przy dawce 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml przy dawce 1 mg. ²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Podanie entekawiru w dawce 0,5 mg wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje:

• nieznaczne opóźnienie wchłaniania (1-1,5 godz. po posiłku w porównaniu do 0,75 godz. na czczo)
• zmniejszenie C_max o 44-46%
• zmniejszenie AUC o 18-20%

Te zmiany parametrów farmakokinetycznych uważa się za nieistotne klinicznie u pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów. Jednakże u pacjentów niereagujących na leczenie lamiwudyną, takie zmiany mogą potencjalnie wpływać na skuteczność terapeutyczną entekawiru. ³

Porównanie różnych postaci leku

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały biorównoważność tabletek entekawiru i roztworu doustnego, co oznacza, że obie postaci farmaceutyczne mogą być stosowane zamiennie. ⁴

Dystrybucja entekawiru w organizmie

Entekawir cechuje się szeroką dystrybucją w organizmie. Oszacowana objętość dystrybucji leku przekracza całkowitą objętość wody w organizmie. Badania in vitro wykazały, że około 13% leku wiąże się z białkami osocza. ⁵

Metabolizm entekawiru

Metabolizm entekawiru jest ograniczony. Entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymów cytochromu P450 (CYP450), co zmniejsza ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami. Po podaniu entekawiru znakowanego izotopem węgla ¹⁴C nie stwierdzono obecności sprzężonych metabolitów utlenionych lub acetylowanych. Zaobserwowano jedynie niewielkie ilości metabolitów II fazy – glukuronidów i siarczanów. ⁶

Eliminacja entekawiru

Entekawir jest wydalany głównie przez nerki. W stanie stacjonarnym około 75% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy entekawiru mieści się w zakresie 360-471 ml/min i nie wykazuje zależności od dawki. Taka wartość klirensu sugeruje, że entekawir jest eliminowany zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe. ⁷

Okres półtrwania i kumulacja

Po osiągnięciu maksymalnego stężenia w osoczu (C_max), stężenie entekawiru obniża się w sposób dwuwykładniczy. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 128-149 godzin. Wskaźnik kumulacji leku podczas dawkowania raz na dobę wynosi około 2, co sugeruje, że efektywny okres półtrwania, związany z kumulacją, wynosi około 24 godziny. ⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby parametry farmakokinetyczne entekawiru są zbliżone do tych obserwowanych u osób z prawidłową czynnością tego narządu. Oznacza to, że modyfikacja dawki z powodu samej niewydolności wątroby nie jest konieczna. ⁹

Pacjenci z niewydolnością nerek

Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny, co wskazuje na istotny wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę leku. Podczas 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki entekawiru, natomiast ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa (CAPD) usuwa tylko około 0,3% dawki. ¹⁰

Dane przedstawione w powyższej tabeli wskazują na znaczący wzrost wartości AUC wraz z pogarszającą się funkcją nerek, co uzasadnia konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z obniżonym klirensem kreatyniny. ¹¹

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów zakażonych HBV po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących stałe dawki cyklosporyny A lub takrolimusu (n = 9), narażenie na entekawir było około dwukrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. W tej grupie pacjentów wyższe narażenie na entekawir było związane głównie z zaburzeniami czynności nerek. ¹²

Wpływ płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że AUC entekawiru było około 14% wyższe u kobiet niż u mężczyzn. Różnica ta wynikała głównie z odmienności w zakresie czynności nerek i masy ciała. Po odpowiednim dostosowaniu dawki względem klirensu kreatyniny i masy ciała, nie stwierdzano istotnych różnic w stopniu narażenia na lek pomiędzy obiema płciami. ¹³

Wpływ wieku

Wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru oceniano porównując dwie grupy wiekowe:

• osoby w podeszłym wieku (65-83 lata, średni wiek: kobiety – 69 lat, mężczyźni – 74 lata)
• osoby młode (20-40 lat, średni wiek: kobiety – 29 lat, mężczyźni – 25 lat)

Stwierdzono, że AUC było o 29% wyższe u osób w podeszłym wieku, co wynikało głównie z różnic w klirensie kreatyniny i masie ciała. Po uwzględnieniu tych czynników, AUC u osób starszych było tylko o 12,5% wyższe niż u młodych. Analizy w szerszej populacji osób w wieku od 16 do 75 lat wykazały, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. ¹⁴

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyki w różnych populacjach nie wykazały, aby rasa stanowiła istotny czynnik wpływający na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Należy jednak zaznaczyć, że wniosek ten można odnosić głównie do osób rasy białej i żółtej, gdyż liczba przedstawicieli innych ras w badaniach była zbyt mała dla wiarygodnej oceny. ¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby (badanie 028). W grupie 24 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali analogów nukleozydów, ekspozycja na entekawir po podaniu doustnym raz na dobę w dawkach 0,015 mg/kg m.c. (do maksymalnej dawki 0,5 mg) była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u osób dorosłych otrzymujących dawkę 0,5 mg raz na dobę. W tej grupie pediatrycznej wartości parametrów farmakokinetycznych wynosiły:

• C_max: 6,31 ng/ml
• AUC_(0-24): 18,33 ng∙h/ml
• C_min: 0,28 ng/ml

Dane te wskazują na porównywalny profil farmakokinetyczny entekawiru u dzieci i młodzieży w stosunku do dorosłych, przy zastosowaniu odpowiednio dostosowanego dawkowania. ¹⁶