Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa entekawiru obejmują szereg aspektów, w tym toksyczność po podaniu wielokrotnym, wpływ na rozrodczość, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych entekawiru u psów obserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Istotne jest, że dawki, które nie wywoływały tego działania, odpowiadały narażeniu 19-krotnie (dla dawki 0,5 mg) i 10-krotnie (dla dawki 1 mg) przekraczającemu narażenie występujące u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na innych gatunkach zwierząt nie zaobserwowano podobnych zaburzeń, nawet u małp, którym podawano entekawir codziennie przez rok, uzyskując narażenie ponad 100-krotnie przekraczające narażenie typowe dla ludzi.²

Wpływ na rozrodczość

Badania toksykologiczne dotyczące wpływu entekawiru na rozrodczość wykazały, że u szczurów otrzymujących lek przez okres do 4 tygodni nie występowało obniżenie płodności u samców ani u samic, nawet przy wysokim stopniu narażenia na działanie substancji czynnej.³

Jednakże, w badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką przeprowadzonych na gryzoniach i psach, stwierdzono zmiany w obrębie jąder w postaci degeneracji nasieniowodów, gdy narażenie przekraczało 26-krotnie narażenie występujące u ludzi. Istotne jest, że w rocznych badaniach prowadzonych na małpach nie wykazano żadnych zmian w jądrach.⁴

Toksyczność rozwojowa

Badania na ciężarnych samicach szczurów i królików nie wykazały objawów embriotoksyczności ani toksycznego wpływu na przebieg ciąży, gdy entekawir podawano w dawce przekraczającej 21-krotnie narażenie występujące u ludzi.⁵

Przy wyższym narażeniu obserwowano następujące objawy:

• U szczurów:
  • Toksyczność u ciężarnych samic
  • Toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja)
  • Zmniejszenie masy ciała
  • Wady ogona i kręgów
  • Zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki)
  • Dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra
• U królików:
  • Toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja)
  • Zmniejszone kostnienie (kość gnykowa)
  • Zwiększona częstość występowania 13. żebra

⁶

W badaniach około- i pourodzeniowych u szczurów nie odnotowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. W innym badaniu, gdzie entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem.⁷

U młodych szczurów, które otrzymywały entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), jednak nie podczas podawania leku, przy wartościach AUC ≥92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę margines ekspozycji, obserwacja ta prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.⁸

Genotoksyczność

Entekawir został poddany kompleksowym badaniom pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego. Nie stwierdzono genotoksyczności w następujących testach:

• Testy mikrobiologiczne mutagenności Amesa
• Testy mutacji genetycznych na komórkach ssaków
• Testy transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania mikrojądrowe u szczurów
• Testy naprawy DNA u szczurów

⁹

Jednakże w stężeniu znacznie przekraczającym stężenie osiągane klinicznie, entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów.¹⁰

Badania rakotwórcze

W dwuletnich badaniach rakotwórczości u samców myszy obserwowano zwiększoną częstość nowotworów płuc, gdy narażenie ponad 4-krotnie (dla dawki 0,5 mg) i 2-krotnie (dla dawki 1 mg) przewyższało narażenie występujące u ludzi. Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów. Należy podkreślić, że zjawiska tego nie stwierdzono u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowy mechanizm powstawania nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzny.¹¹

Przy dużym narażeniu przez całe życie zwierzęcia obserwowano także zwiększoną częstość innych nowotworów, w tym:

• Glejaki mózgu u samic i samców szczurów
• Rak wątroby u samców myszy
• Łagodne guzy naczyniowe u samic myszy
• Gruczolaki i raki wątroby u samic szczurów

¹²

Nie określono jednak precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian, co utrudnia jednoznaczną ocenę ryzyka u ludzi. Kliniczne znaczenie powyższych obserwacji nie jest w pełni poznane.¹³