Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Endoxanu

Przed zastosowaniem produktu leczniczego Endoxan, zawierającego cyklofosfamid, należy dokładnie rozważyć potencjalne czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych. W przypadkach, gdy produkt nie jest stosowany w stanach zagrażających życiu, określone czynniki ryzyka mogą stanowić przeciwwskazania do jego użycia. Każdorazowo konieczna jest indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka.¹

Mielosupresja, immunosupresja i zakażenia

Mielosupresja wywoływana przez cyklofosfamid może skutkować leukopenią, neutropenią, trombocytopenią (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) oraz anemią. Jednocześnie lek ten powoduje znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej, co może prowadzić do ciężkich zakażeń, niekiedy ze skutkiem śmiertelnym.²

W związku ze stosowaniem cyklofosfamidu zgłaszano różnorodne zakażenia, w tym zapalenia płuc oraz infekcje bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze. Należy mieć na uwadze, że możliwa jest reaktywacja zakażeń utajonych.³

W przypadku wystąpienia infekcji należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. W sytuacjach neutropenii, według oceny lekarza prowadzącego, może być wskazana profilaktyka przeciwinfekcyjna. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest zastosowanie antybiotyków i/lub leków przeciwgrzybiczych.⁴

Wskazania do zachowania szczególnej ostrożności

Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z:⁵

• ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego
• ciężką immunosupresją

O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2500 komórek/μl i/lub liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/μl.⁶

U pacjentów z ciężkim zakażeniem leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane lub powinno zostać przerwane, ewentualnie należy rozważyć zmniejszenie dawki.⁷

Monitorowanie parametrów hematologicznych

W trakcie leczenia cyklofosfamidem niezbędne jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych u wszystkich pacjentów. Należy przestrzegać następujących zasad:⁸

• Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku
• W początkowym okresie terapii badania powinny być wykonywane regularnie co 5-7 dni
• Jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3000 komórek/μl, częstotliwość badań należy zwiększyć do co 2 dni
• Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i stężenie hemoglobiny⁹

Należy pamiętać, że zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu. Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1. i 2. tygodniu leczenia. Szpik kostny stosunkowo szybko odzyskuje prawidłową czynność, a liczba krwinek we krwi obwodowej normalizuje się zwykle po około 20 dniach.¹⁰

Znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego należy spodziewać się szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i/lub otrzymujących równocześnie chemioterapię i/lub radioterapię.¹¹

Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe

Podczas leczenia cyklofosfamidem może wystąpić krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i krwiomocz. Możliwe powikłania obejmują owrzodzenie/martwicę, zwłóknienie/zwężenie pęcherza oraz rozwój wtórnej zmiany nowotworowej. Te działania niepożądane mogą stanowić podstawę do przerwania leczenia. W najcięższych przypadkach konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia).¹²

Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci. Toksyczność może wystąpić zarówno przy krótkotrwałym, jak i długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu, a przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza odnotowano nawet po jednokrotnym podaniu leku.¹³

Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia albo leczenie busulfanem mogą zwiększać ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza wywołanego cyklofosfamidem.¹⁴

Zapalenie pęcherza początkowo ma zwykle charakter niebakteryjny, jednak wtórnie może dojść do zakażenia bakteryjnego.¹⁵

Zalecenia dotyczące profilaktyki toksyczności układu moczowego

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych.¹⁶

Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.¹⁷

Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych.¹⁸

W celu minimalizacji ryzyka toksyczności pęcherzowej zaleca się:¹⁹

• odpowiednie leczenie ochronne mesną i/lub
• duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy
• zapewnienie regularnego opróżniania pęcherza przez pacjenta

Krwiomocz zwykle ustępuje w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, jednak może się utrzymywać dłużej. W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza zazwyczaj konieczne jest przerwanie leczenia.²⁰

Oprócz toksyczności dla pęcherza, działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych.²¹

W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego). Odnotowano przypadki ze skutkiem śmiertelnym.²²

Kardiotoksyczność

W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenia mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca, prowadzące niekiedy do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, ze skutkiem śmiertelnym w niektórych przypadkach.²³

W badaniu histopatologicznym stwierdzano głównie krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu była następstwem krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego.²⁴

Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne nawet przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg.²⁵

U pacjentów leczonych schematami zawierającymi cyklofosfamid obserwowano zaburzenia rytmu serca, w tym:²⁶

• arytmie nadkomorowe (migotanie i trzepotanie przedsionków)
• arytmie komorowe (w tym znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym)

Ryzyko kardiotoksyczności może być zwiększone w następujących przypadkach:²⁷

• podanie wysokich dawek cyklofosfamidu
• pacjenci w podeszłym wieku
• wcześniejsza radioterapia okolicy serca
• uprzednie lub równoczesne leczenie innymi substancjami kardiotoksycznymi

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności oraz u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca.²⁸

Toksyczne działanie na płuca

W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Raportowano także przypadki choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca, prowadzące niekiedy do niewydolności oddechowej.²⁹

Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca związanych z terapią cyklofosfamidem jest niska, rokowanie dla pacjentów, u których one wystąpią, jest niekorzystne.³⁰

Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia) wiąże się ze szczególnie wysoką śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po zakończeniu terapii cyklofosfamidem.³¹

Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono również po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu.³²

Wtórne nowotwory

Podobnie jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem wiąże się z ryzykiem rozwoju wtórnych nowotworów i zmian przednowotworowych w odległym czasie po zakończeniu terapii.³³

Obserwuje się zwiększone ryzyko rozwoju:³⁴

• raka dróg moczowych
• zmian mielodysplastycznych, częściowo przechodzących w ostre białaczki
• chłoniaków
• raka tarczycy
• mięsaków

W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Nowotwory stwierdzano także po ekspozycji na lek w okresie życia płodowego.³⁵

Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego.³⁶

Choroba wenookluzyjna wątroby

U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano przypadki choroby wenookluzyjnej wątroby (VOLD).³⁷

Głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia VOLD jest terapia cytoredukcyjna (mieloablacyjna) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, obejmująca cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfanem lub innymi środkami.³⁸

Po terapii cytoredukcyjnej objawy kliniczne VOLD rozwijają się zwykle 1-2 tygodnie po przeszczepie i charakteryzują się:³⁹

• gwałtownym przyrostem masy ciała
• bolesnym powiększeniem wątroby
• wodobrzuszem
• hiperbilirubinemią/żółtaczką

VOLD może rozwijać się również stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu.⁴⁰

Jako powikłanie VOLD może wystąpić zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadki śmiertelne w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu.⁴¹

Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą:⁴²

• istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby
• uprzednia radioterapia brzucha
• obniżony stan sprawności ogólnej pacjenta

Genotoksyczność

Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych, jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych.⁴³

W związku z tym:⁴⁴

• Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia cyklofosfamidem
• Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci w czasie terapii oraz przez 6 miesięcy po jej zakończeniu

Doświadczenia na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększyć ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę przy planowaniu zapłodnienia lub ciąży po zakończeniu leczenia. Choć dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, może on przekraczać 12 miesięcy.⁴⁵

Zarówno kobiety, jak i mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia i po jego zakończeniu.⁴⁶

Wpływ na płodność

Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy, co może prowadzić do bezpłodności u obu płci. Rozwój bezpłodności zależy od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w momencie leczenia.⁴⁷

U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.⁴⁸

Wpływ na płodność u kobiet

U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki (przejściowego lub trwałego), związanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenów i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin.⁴⁹

Szczególnie u starszych kobiet zanik miesiączki może być trwały. Raportowano także występowanie skąpych miesiączek.⁵⁰

Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki. Mogą one później zachodzić w ciążę.⁵¹

Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała prawidłowa, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40. roku życia).⁵²

Wpływ na płodność u mężczyzn

U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, którym zazwyczaj towarzyszy zwiększone wydzielanie gonadotropin, przy prawidłowym wydzielaniu testosteronu.⁵³

U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji ani libido.⁵⁴

Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder.⁵⁵

Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, choć proces ten może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni z przejściową bezpłodnością spowodowaną leczeniem cyklofosfamidem mogli później płodzić dzieci.⁵⁶

Reakcje anafilaktyczne i wrażliwość krzyżowa

W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym.⁵⁷

Obserwowano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące.⁵⁸

Zaburzenia gojenia ran

Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran.⁵⁹

Dodatkowe środki ostrożności

Utrata włosów

Stosowanie cyklofosfamidu może powodować wypadanie włosów, które występuje z większą częstością przy stosowaniu większych dawek. Wypadanie może prowadzić do całkowitego wyłysienia. Należy poinformować pacjenta, że włosy zwykle zaczynają odrastać po zakończeniu leczenia lub nawet w trakcie stałej terapii, jednak mogą mieć inną strukturę i kolor.⁶⁰

Nudności i wymioty

Podawanie cyklofosfamidu może wywoływać nudności i wymioty. Dla ich zapobiegania i łagodzenia należy stosować odpowiednie środki przeciwwymiotne zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.⁶¹

Należy poinformować pacjenta, że spożycie alkoholu może nasilać wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.⁶²

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Cyklofosfamid może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. W zapobieganiu i łagodzeniu tego powikłania należy stosować odpowiednie środki zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.⁶³

Podanie leku poza żyłę

Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie.⁶⁴

W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę należy:⁶⁵

• natychmiast przerwać wlew
• odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania
• zastosować inne właściwe środki zaradcze

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza ciężkimi, zmniejszone wydalanie nerkowe może prowadzić do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to skutkować nasileniem toksyczności i powinno być uwzględnione przy ustalaniu dawkowania w tej grupie pacjentów.⁶⁶

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu, co może wpływać na skuteczność terapii. Należy to uwzględnić przy doborze dawki oraz interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowane leczenie.⁶⁷

Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy

Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.⁶⁸