Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne podawanie cyklofosfamidu z innymi substancjami leczniczymi lub terapiami, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilić działania toksyczne, wymaga szczegółowej oceny indywidualnej bilansu korzyści i ryzyka. Pacjenci poddawani terapii złożonej powinni być poddani ścisłemu monitorowaniu pod kątem potencjalnych objawów toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję medyczną. Należy również monitorować pacjentów otrzymujących cyklofosfamid jednocześnie z substancjami zmniejszającymi jego aktywację, ze względu na możliwy spadek skuteczności terapeutycznej i potencjalną konieczność modyfikacji dawkowania.¹

Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów

Skuteczność terapeutyczna cyklofosfamidu może ulec zmianie w wyniku interakcji z substancjami wpływającymi na proces jego aktywacji metabolicznej. Poniżej przedstawiono leki i substancje mogące wpływać na farmakokinetykę cyklofosfamidu.²

Substancje opóźniające aktywację cyklofosfamidu

Do leków zmniejszających aktywację cyklofosfamidu, co może skutkować obniżeniem jego efektywności terapeutycznej, należą:³

• Aprepitant – przeciwwymiotny antagonista receptora neurokininowego 1 (NK1)⁴
• Bupropion – lek przeciwdepresyjny⁵
• Busulfan – u pacjentów otrzymujących wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie krótszym niż 24 godziny po podaniu wysokich dawek busulfanu obserwowano zmniejszoną szybkość eliminacji cyklofosfamidu oraz wydłużenie jego okresu półtrwania⁶
• Ciprofloksacyna – zastosowanie tego antybiotyku przed terapią cyklofosfamidem (szczególnie w protokołach kondycjonujących przed przeszczepem szpiku kostnego) może spowodować nawrót choroby podstawowej⁷
• Chloramfenikol – antybiotyk o szerokim spektrum działania⁸
• Flukonazol – lek przeciwgrzybiczy⁹
• Itrakonazol – lek przeciwgrzybiczy¹⁰
• Prasugrel – lek przeciwpłytkowy¹¹
• Sulfonamidy – grupa antybiotyków¹²
• Tiotepa – zastosowanie tiotepy na godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, szczególnie przy wysokich dawkach leków chemioterapeutycznych, może znacząco hamować bioaktywację cyklofosfamidu¹³

Substancje zwiększające stężenie cytotoksycznych metabolitów

Podwyższenie stężenia cytotoksycznych metabolitów cyklofosfamidu, co może prowadzić do nasilenia działań toksycznych, obserwuje się przy jednoczesnym podawaniu następujących substancji:¹⁴

• Allopurinol – lek stosowany w leczeniu hiperurykemii i dny moczanowej¹⁵
• Wodzian chloralu – związek o działaniu uspokajającym i nasennym¹⁶
• Cymetydyna – antagonista receptorów histaminowych H₂¹⁷
• Disulfiram – substancja stosowana w leczeniu alkoholizmu¹⁸
• Aldehyd glicerynowy¹⁹
• Induktory enzymów cytochromu P450 – w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania substancji zwiększających aktywność enzymów mikrosomalnych wątrobowych i pozawątrobowych (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca, kortykosteroidy) należy uwzględnić możliwość indukcji tych enzymów, co może wpływać na metabolizm cyklofosfamidu²⁰
• Inhibitory proteaz – jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów cyklofosfamidu; u pacjentów otrzymujących schemat CDE (cyklofosfamid, doksorubicyna, etopozyd) terapia oparta na inhibitorach proteaz wiązała się z wyższą częstością występowania zakażeń i neutropenii w porównaniu do terapii opartych na NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)²¹
• Ondansetron – zgłaszano interakcje farmakokinetyczne między ondansetronem a wysokimi dawkami cyklofosfamidu, skutkujące zmniejszeniem pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu²²

Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie

Jednoczesne lub sekwencyjne stosowanie cyklofosfamidu z innymi lekami o podobnym profilu toksyczności może prowadzić do nasilenia (kumulacji) działań niepożądanych.²³

Nasilenie toksyczności hematologicznej i immunosupresji

Zwiększone ryzyko działań toksycznych na krew, układ krwiotwórczy i/lub nasilenie immunosupresji może wystąpić w wyniku łącznego działania cyklofosfamidu z następującymi lekami:²⁴

• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) – mogą wywołać leukopenię²⁵
• Natalizumab – przeciwciało monoklonalne stosowane w leczeniu stwardnienia rozsianego²⁶
• Paklitaksel – zgłaszano nasilone działania toksyczne na układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu²⁷
• Tiazydowe leki moczopędne²⁸
• Zydowudyna – lek przeciwwirusowy²⁹

Nasilenie kardiotoksyczności

Zwiększone ryzyko uszkodzenia mięśnia sercowego może być wynikiem łącznego stosowania cyklofosfamidu z następującymi lekami:³⁰

• Antybiotyki antracyklinowe (np. doksorubicyna, epirubicyna)³¹
• Cytarabina – chemioterapeutyk³²
• Pentostatyna – lek przeciwnowotworowy³³
• Radioterapia okolic serca³⁴
• Trastuzumab – przeciwciało monoklonalne stosowane w leczeniu nowotworów³⁵

Nasilenie toksyczności płucnej

Zwiększone ryzyko uszkodzenia tkanki płucnej może wystąpić w wyniku łącznego stosowania cyklofosfamidu z:³⁶

• Amiodaronem – lek przeciwarytmiczny³⁷
• G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów) – dane kliniczne wskazują na zwiększone ryzyko działań toksycznych na płuca u pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej obejmującej cyklofosfamid w połączeniu z tymi czynnikami wzrostu³⁸

Nasilenie nefrotoksyczności

Zwiększone ryzyko uszkodzenia nerek może być konsekwencją łącznego stosowania cyklofosfamidu z:³⁹

• Amfoterycyną B – lek przeciwgrzybiczy⁴⁰
• Indometacyną – niesteroidowy lek przeciwzapalny; przy jednoczesnym stosowaniu z cyklofosfamidem zgłaszano przypadki ostrego zatrucia wodnego⁴¹

Nasilenie innych działań toksycznych

Inne istotne interakcje prowadzące do nasilenia toksyczności różnych narządów i układów:⁴²

• Azatiopryna – jednoczesne stosowanie z cyklofosfamidem zwiększa ryzyko hepatotoksyczności (martwicy wątroby)⁴³
• Busulfan – stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej przy jednoczesnym stosowaniu z cyklofosfamidem⁴⁴
• Inhibitory proteaz – powodują zwiększenie częstości występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej⁴⁵

Inne istotne interakcje

Dodatkowe interakcje istotne klinicznie, które należy uwzględnić podczas stosowania cyklofosfamidu:⁴⁶

• Etanercept – u pacjentów z ziarniniakiem Wegenera włączenie etanerceptu do standardowego leczenia zawierającego cyklofosfamid wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze⁴⁷
• Metronidazol – u pacjenta przyjmującego jednocześnie cyklofosfamid i metronidazol odnotowano przypadek ostrej encefalopatii (związek przyczynowy nie został jednoznacznie ustalony); w badaniach na zwierzętach łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem wiązało się ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu⁴⁸
• Tamoksifen – jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych⁴⁹

Wpływ cyklofosfamidu na farmakokinetykę i działanie innych leków

Cyklofosfamid może wpływać na metabolizm i działanie innych jednocześnie stosowanych leków:⁵⁰

• Bupropion – metabolizm cyklofosfamidu przez enzym CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu⁵¹
• Pochodne kumaryny (np. warfaryna) – u pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu przeciwzakrzepowego warfaryny⁵²
• Cyklosporyna – u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną obserwowano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę; może to prowadzić do zwiększonej częstości występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi⁵³
• Depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie – leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i długotrwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy; przy jednoczesnym stosowaniu leków zwiotczających mięśnie o działaniu depolaryzującym (np. sukcynylocholiny) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu; jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed planowanym znieczuleniem ogólnym, należy o tym poinformować anestezjologa⁵⁴
• Digoksyna, β-acetylodigoksyna – leczenie cytotoksyczne może zaburzać jelitową absorpcję tabletek zawierających te substancje⁵⁵
• Szczepionki – ze względu na immunosupresyjne działanie cyklofosfamidu można oczekiwać zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie; stosowanie szczepionek zawierających żywe wirusy może prowadzić do zakażenia wywołanego szczepionką⁵⁶
• Werapamil – leczenie cytotoksyczne może zaburzać jelitową absorpcję doustnie podawanego werapamilu⁵⁷

Interakcje cyklofosfamidu z alkoholem

Interakcje między cyklofosfamidem a alkoholem mają istotne znaczenie kliniczne i wymagają szczególnej uwagi. W badaniach na zwierzętach z nowotworami, którym równocześnie podawano etanol i małe dawki cyklofosfamidu drogą doustną, obserwowano zmniejszenie działania przeciwnowotworowego cytostatyku. Ta interakcja może potencjalnie zmniejszać skuteczność terapeutyczną leku u pacjentów spożywających alkohol podczas leczenia.⁵⁸

Ponadto, u niektórych pacjentów alkohol może nasilać nudności i wymioty wywołane przez cyklofosfamid, co może prowadzić do pogorszenia ogólnego samopoczucia pacjenta, problemów z utrzymaniem prawidłowego stanu nawodnienia oraz potencjalnie zmniejszonej adherencji do zaleceń terapeutycznych.⁵⁹

Ze względu na hepatotoksyczne działanie zarówno cyklofosfamidu, jak i alkoholu, ich jednoczesne stosowanie może nasilać ryzyko uszkodzenia wątroby. Dodatkowo, ponieważ cyklofosfamid wymaga aktywacji metabolicznej w wątrobie, a alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, możliwe jest zaburzenie metabolizmu leku i modyfikacja jego efektu terapeutycznego.

W związku z powyższym, zaleca się całkowitą abstynencję od alkoholu podczas terapii cyklofosfamidem, a także przez co najmniej 48-72 godziny po zakończeniu wlewu lub przyjęciu ostatniej dawki leku.

Tabela interakcji leku Endoxan (cyklofosfamid)