Właściwości farmakokinetyczne
Elestar HCT 40 mg + 5 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Elestar HCT

Produkt leczniczy Elestar HCT stanowi połączenie trzech substancji czynnych: olmesartanu medoksomilu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu. Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne stosowanie tych substancji nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę poszczególnych składników u zdrowych osób.¹

Farmakokinetyka ogólna produktu Elestar HCT

Po doustnym podaniu produktu leczniczego Elestar HCT u zdrowych osób dorosłych maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) dla poszczególnych substancji czynnych osiągane jest w różnym czasie: dla olmesartanu po 1,5-3 godzinach, dla amlodypiny po 6-8 godzinach, a dla hydrochlorotiazydu po 1,5-2 godzinach. Parametry farmakokinetyczne dotyczące szybkości i stopnia wchłaniania wszystkich trzech substancji czynnych po podaniu produktu Elestar HCT są porównywalne z parametrami obserwowanymi po podaniu tych substancji w oddzielnych tabletkach. Co istotne, obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność produktu leczniczego Elestar HCT.²

Farmakokinetyka olmesartanu medoksomilu

Wchłanianie i dystrybucja olmesartanu

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który ulega szybkiej konwersji do aktywnej formy – olmesartanu. Proces ten zachodzi przy udziale esteraz obecnych w błonie śluzowej jelit oraz we krwi wrotnej podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. W osoczu krwi i wydalinach nie stwierdza się obecności niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani niezmienionego łańcucha bocznego medoksomilu. Średnia całkowita biodostępność olmesartanu po podaniu doustnym w postaci tabletek wynosi 25,6%.³

Maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po około 2 godzinach od doustnego podania olmesartanu medoksomilu. Stężenie olmesartanu w osoczu wzrasta w sposób w przybliżeniu liniowy wraz ze zwiększaniem pojedynczych dawek doustnych do około 80 mg. Obecność pokarmu ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego olmesartan medoksomil można przyjmować zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od posiłku.⁴

Olmesartan w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (99,7%), jednak prawdopodobieństwo klinicznie istotnych interakcji wynikających z wypierania z wiązań białkowych przez inne substancje czynne silnie wiążące się z białkami jest niewielkie. Potwierdzono to brakiem klinicznie istotnej interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną. Wiązanie olmesartanu z krwinkami jest znikome. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest niewielka i wynosi 16-29 l.⁵

Metabolizm i eliminacja olmesartanu

Całkowity osoczowy klirens olmesartanu wynosi zazwyczaj 1,3 l/h (CV, 19%) i jest stosunkowo niski w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę, który wynosi około 90 l/h. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego izotopem ¹⁴C, 10-16% podanego izotopu promieniotwórczego jest wykrywane w moczu (przeważająca ilość w ciągu 24 godzin od podania dawki), a pozostała część wykrywana jest w kale.⁶

Na podstawie ogólnoustrojowej dostępności wynoszącej 25,6% można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest eliminowany zarówno przez nerki (około 40%), jak i z żółcią przez wątrobę (około 60%). Całość odzyskanej promieniotwórczości zidentyfikowano jako olmesartan, co świadczy o braku innych istotnych metabolitów. Powtórne wchłanianie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na znaczący udział dróg żółciowych w eliminacji olmesartanu, jego stosowanie u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁷

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu wynosi od 10 do 15 godzin po wielokrotnym podaniu doustnym. Stan równowagi dynamicznej osiągany jest po pierwszych kilku dawkach (2-5 dni) i nie obserwuje się kumulacji po 14 dniach regularnego podawania. Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/h i nie zależy od dawki.⁸

Interakcje olmesartanu

Kolesewelam, lek wiążący kwasy żółciowe, może znacząco wpływać na farmakokinetykę olmesartanu. Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku zdrowym ochotnikom powodowało zmniejszenie Cmax o 28% oraz zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%. W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed kolesewelamu chlorowodorkiem obserwowano słabszy efekt – zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%. Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu uległ skróceniu o 50-52% niezależnie od czasu podania (jednocześnie czy 4 godziny przed kolesewelamu chlorowodorkiem).⁹

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny

Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypina ulega dobremu wchłanianiu, a maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest po 6-12 godzinach od momentu podania. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w około 97,5% wiąże się z białkami osocza. Podobnie jak w przypadku olmesartanu, spożywanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie amlodypiny.¹⁰

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji amlodypiny z osocza jest stosunkowo długi i wynosi 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie do nieczynnych metabolitów. Około 10% substancji macierzystej oraz 60% metabolitów jest wydalane z moczem.¹¹

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie i dystrybucja hydrochlorotiazydu

Po doustnym podaniu olmesartanu medoksomilu w połączeniu z hydrochlorotiazydem, czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu (Tmax) wynosi średnio 1,5-2 godziny. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym (68%), a jego rzeczywista objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg.¹²

Metabolizm i eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi w organizmie człowieka i jest wydalany niemal w całości do moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. Około 60% podanej doustnej dawki ulega eliminacji w postaci niezmienionej w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji hydrochlorotiazydu wynosi 10-15 godzin.¹³

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków zrezygnowała z obowiązku przedstawienia wyników badań produktu leczniczego Elestar HCT we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w pierwotnym nadciśnieniu tętniczym.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku obserwuje się zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej o około 35% u osób w wieku 65-75 lat oraz o około 44% u osób w wieku ≥75 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami. Może to być częściowo związane z przeciętnym zmniejszeniem czynności nerek w tej grupie pacjentów.¹⁵

Pomimo obserwowanych różnic, zalecana dawka dla osób w podeszłym wieku pozostaje taka sama jak dla młodszych pacjentów, jednak należy zachować szczególną ostrożność podczas ewentualnego zwiększania dawki.¹⁶

W przypadku amlodypiny, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest porównywalny u pacjentów młodych i starszych, natomiast klirens amlodypiny u osób w podeszłym wieku ulega zmniejszeniu, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca obserwowane zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.¹⁷

Dostępne dane sugerują, że ogólnoustrojowy klirens hydrochlorotiazydu ulega zmniejszeniu u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu do młodych, zdrowych ochotników.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej: o 62% w przypadku łagodnej niewydolności nerek, o 82% w umiarkowanej oraz o 179% w ciężkiej niewydolności nerek w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych osób.¹⁹ Farmakokinetyka olmesartanu medoksomilu nie została dotychczas przebadana u osób poddawanych dializie.²⁰

Amlodypina jest intensywnie metabolizowana do nieaktywnych metabolitów, z których 10% jest wydalanych w postaci niezmienionej z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie wykazują korelacji ze stopniem zaburzenia czynności nerek. W związku z tym amlodypinę można podawać w standardowej dawce pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.²¹

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania hydrochlorotiazydu.²²

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu medoksomilu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększenie wartości AUC w porównaniu do grupy kontrolnej osób zdrowych – o 6% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami i o 65% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Po 2 godzinach od podania dawki niezwiązana frakcja olmesartanu wynosiła odpowiednio: 0,26% u osób zdrowych, 0,34% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i 0,41% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²³

Po wielokrotnym podaniu olmesartanu medoksomilu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC olmesartanu była ponownie o około 65% większa niż w grupie kontrolnej osób zdrowych. Średnie wartości Cmax olmesartanu były natomiast podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i u osób zdrowych. Nie przeprowadzono dotychczas oceny farmakokinetyki olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny i wydłużenie okresu półtrwania, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40-60%.²⁵

Zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.²⁶