Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Elestar HCT, zawierającego olmesartan medoksomil, amlodypinę i hydrochlorotiazyd, obejmują szereg badań oceniających profile toksyczności poszczególnych składników oraz ich potencjalne interakcje w skojarzeniu. Omówienie wyników tych badań pozwala na kompleksową ocenę bezpieczeństwa preparatu przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Badania toksyczności skojarzenia trzech substancji czynnych

W przeprowadzonych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek doustnych skojarzenia olmesartanu medoksomilu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu u szczurów wykazano, że połączenie tych trzech substancji nie powoduje nasilenia wcześniej obserwowanych działań toksycznych poszczególnych składników. Co istotne, nie stwierdzono występowania nowych form toksyczności ani zjawiska synergii toksycznego działania, co stanowi korzystny profil bezpieczeństwa dla stosowania terapii skojarzonej.²

Należy podkreślić, że dla produktu leczniczego Elestar HCT nie przeprowadzono dodatkowych badań oceniających potencjalne działanie mutagenne, karcynogenne i toksyczny wpływ na rozród, opierając ocenę bezpieczeństwa na danych dla poszczególnych składników.³

Toksyczność olmesartanu medoksomilu

W badaniach toksyczności przewlekłej olmesartanu medoksomilu u szczurów i psów zaobserwowano działania charakterystyczne dla leków z grupy antagonistów receptora AT1 i inhibitorów ACE. Profil toksyczności obejmował następujące zmiany:⁴

• Zaburzenia biochemiczne – zwiększenie stężenia mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi
• Zmiany układu sercowo-naczyniowego – zmniejszenie masy serca
• Parametry hematologiczne – obniżenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu
• Zmiany nerkowe – histologicznie potwierdzone uszkodzenia nerek, obejmujące zmiany regeneracyjne nabłonka nerek, pogrubienie błony podstawnej oraz rozszerzenie kanalików nerkowych

Opisane powyżej działania niepożądane wynikają z farmakologicznego mechanizmu działania olmesartanu medoksomilu i były obserwowane także w badaniach przedklinicznych innych antagonistów receptorów AT1 oraz inhibitorów ACE. Co istotne, nasilenie tych działań można zmniejszyć poprzez jednoczesne doustne podanie chlorku sodu.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość olmesartanu medoksomilu

W badaniach dotyczących potencjalnego działania genotoksycznego stwierdzono, że olmesartan medoksomil zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w kulturach komórkowych in vitro. Jednakże w badaniach in vivo nie odnotowano znaczącego działania genotoksycznego tej substancji. Całościowa analiza danych z programu badającego genotoksyczność wskazuje, że olmesartan medoksomil prawdopodobnie nie wykazuje działania genotoksycznego w warunkach klinicznych.⁶

W przeprowadzonych badaniach na szczurach i myszach transgenicznych nie stwierdzono działań rakotwórczych olmesartanu medoksomilu.⁷

Wpływ olmesartanu medoksomilu na rozród

Badania wpływu na rozrodczość u szczurów nie wykazały negatywnego wpływu olmesartanu medoksomilu na płodność, ani nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II, ekspozycja na olmesartan medoksomil wpływała na zmniejszenie przeżywalności potomstwa. Dodatkowo, narażenie samic szczurów w późnym okresie ciąży i podczas laktacji prowadziło do poszerzenia miedniczek nerkowych u potomstwa.⁸

W badaniach na królikach nie odnotowano oznak działania fetotoksycznego olmesartanu medoksomilu.⁹

Wpływ amlodypiny na rozród

Badania wpływu amlodypiny na rozród u szczurów i myszy wykazały kilka istotnych zmian przy zastosowaniu dawek znacząco przekraczających dawki stosowane u ludzi. Zaobserwowano:¹⁰

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Powyższe efekty występowały po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.¹¹

Wpływ amlodypiny na płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W badaniu tym samcom podawano amlodypinę przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.¹²

Jednakże w innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, zaobserwowano istotne zmiany w parametrach płodności:¹³

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności amlodypiny na szczurach i myszach, którym podawano substancję w karmie w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Najwyższa z zastosowanych dawek (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W badaniach tych nie stwierdzono działania rakotwórczego amlodypiny.¹⁴

W badaniach mutagenności nie wykazano działań związanych z podawaniem amlodypiny zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁵

Bezpieczeństwo stosowania hydrochlorotiazydu

Badania przedkliniczne hydrochlorotiazydu wykazały zarówno działanie genotoksyczne, jak i rakotwórcze w niektórych modelach doświadczalnych. Profil bezpieczeństwa tej substancji wymaga uwzględnienia tych danych podczas stosowania w praktyce klinicznej.¹⁶

Ocena całościowa danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Elestar HCT wskazują, że skojarzenie olmesartanu medoksomilu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu nie wykazuje nasilenia toksyczności poszczególnych składników ani nie powoduje nowych form toksyczności. Poszczególne składniki produktu zostały dobrze przebadane pod kątem potencjalnych działań mutagennych, rakotwórczych i wpływu na rozród, co pozwala na odpowiednią ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu w praktyce klinicznej.¹⁷