Właściwości farmakodynamiczne

Elestar HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II, antagonistów wapnia oraz leki moczopędne (kod ATC: C09DX03). Jest to produkt leczniczy złożony z trzech substancji czynnych: olmesartanu medoksomilu (antagonista receptora angiotensyny II), amlodypiny bezylanu (antagonista wapnia) oraz hydrochlorotiazydu (tiazydowy lek moczopędny). Kombinacja tych składników zapewnia addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego w większym stopniu niż każda z substancji zastosowana w monoterapii.¹

Mechanizm działania olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil jest wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, aktywnym po podaniu doustnym. Angiotensyna II, będąca podstawowym hormonem naczyniowym w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Działanie olmesartanu polega na blokowaniu efektów angiotensyny II zależnych od pobudzenia receptora AT1 w tkankach mięśni gładkich i nadnerczy, takich jak skurcz naczyń krwionośnych i wydzielanie aldosteronu.²

Istotną właściwością olmesartanu jest fakt, że jego działanie jest niezależne od źródła i szlaku produkcji angiotensyny II. Ta selektywna blokada receptorów AT1 prowadzi do zwiększenia aktywności reniny w osoczu krwi, podwyższenia stężenia angiotensyny I i II, przy jednoczesnym, choć niewielkim, zmniejszeniu stężenia aldosteronu w osoczu.³

W leczeniu nadciśnienia olmesartan medoksomil wykazuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie zaobserwowano niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki, tachyfilaksji podczas długotrwałej terapii ani efektu nadciśnienia z odbicia po nagłym zakończeniu leczenia.⁴

Olmesartan podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i stabilne obniżenie ciśnienia przez 24 godziny. Wykazano, że podawanie olmesartanu raz dziennie prowadzi do podobnego efektu hipotensyjnego jak stosowanie tej samej dawki podzielonej na dwie porcje dziennie.⁵

Podczas ciągłego leczenia maksymalne obniżenie ciśnienia krwi uzyskuje się po 8 tygodniach, chociaż znaczący efekt hipotensyjny można zaobserwować już po 2 tygodniach terapii. Wpływ olmesartanu na śmiertelność i chorobowość nie został jeszcze w pełni ustalony.⁶

Badania kliniczne z olmesartanem

W badaniu ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego oceniano, czy leczenie olmesartanem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii. W okresie obserwacji (średnio 3,2 roku) pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako uzupełnienie innych leków przeciwnadciśnieniowych, z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora dla angiotensyny II.⁷

Wyniki badania ROADMAP wykazały znaczące zmniejszenie ryzyka odnośnie czasu wystąpienia mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu. Po uwzględnieniu różnic w ciśnieniu tętniczym, redukcja tego ryzyka nie była już statystycznie istotna. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu i 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.⁸

W kontekście drugorzędowych punktów końcowych, incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy olmesartanu i 94 pacjentów (4,2%) z grupy placebo. Zaobserwowano jednak wyższą częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie olmesartanu (15 pacjentów [0,7%]) w porównaniu do placebo (3 pacjentów [0,1%]), pomimo podobnej częstości udaru niezakończonego zgonem (14 [0,6%] vs 8 [0,4%]) i zawału serca niezakończonego zgonem (17 [0,8%] vs 26 [1,2%]). Śmiertelność ogólna była liczbowo wyższa w grupie olmesartanu (26 pacjentów [1,2%] vs 15 pacjentów [0,7%]).⁹

W badaniu ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) przeprowadzonym w Japonii i Chinach na 577 pacjentach z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią, oceniano wpływ olmesartanu na wyniki nerkowe i sercowo-naczyniowe. Podczas 3,1-letniej średniej obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo dodatkowo do innych leków przeciwnadciśnieniowych, włącznie z inhibitorami ACE.¹⁰

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów (41,1%) w grupie olmesartanu i 129 pacjentów (45,4%) w grupie placebo (HR 0,97 [95% CI 0,75-1,24]; p=0,791). Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów (14,2%) otrzymujących olmesartan i 53 pacjentów (18,7%) otrzymujących placebo.¹¹

W badaniu ORIENT zaobserwowano następujące zdarzenia: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych u 10 (3,5%) pacjentów leczonych olmesartanem wobec 3 (1,1%) pacjentów na placebo; zgon z jakiejkolwiek przyczyny u 19 (6,7%) wobec 20 (7,0%); udar niezakończony zgonem u 8 (2,8%) wobec 11 (3,9%); zawał serca niezakończony zgonem u 3 (1,1%) wobec 7 (2,5%).¹²

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina, składnik produktu Elestar HCT, jest antagonistą wapnia hamującym przezbłonowy napływ jonów wapnia przez kanały typu L zależne od potencjału do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Badania eksperymentalne wykazały, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami dihydropirydynowymi, jak i nie-dihydropirydynowymi. Cechuje ją stosunkowo wysoka wybiórczość wobec naczyń – jej działanie na komórki mięśni gładkich naczyń jest silniejsze niż na komórki mięśnia sercowego.¹³

Przeciwnadciśnieniowe działanie amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego, a w konsekwencji do obniżenia ciśnienia tętniczego.¹⁴

U pacjentów z nadciśnieniem amlodypina powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Podobnie jak w przypadku olmesartanu, nie obserwowano niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki, tachyfilaksji podczas długoterminowej terapii, ani efektu z odbicia po nagłym przerwaniu leczenia.¹⁵

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem amlodypina skutecznie obniża ciśnienie krwi w różnych pozycjach ciała – leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości akcji serca ani stężeń katecholamin w osoczu. U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową funkcją nerek, amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejsza opór naczyniowy w nerkach, zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego i efektywny przepływ osocza przez nerki, nie wpływając na przesączoną frakcję ani nie powodując białkomoczu.¹⁶

Badania kliniczne z amlodypiną

Badania hemodynamiczne oraz badania kliniczne oparte na testach wysiłkowych u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego ocenianego na podstawie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.¹⁷

W badaniu kontrolowanym placebo PRAISE, które oceniało pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE, wykazano, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u tych pacjentów.¹⁸

W kontynuacji badania – PRAISE 2, dotyczącym stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA bez objawów klinicznych lub wyników sugerujących chorobę niedokrwienną, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, digoksyny i leków moczopędnych, zaobserwowano związek leczenia amlodypiną z nasileniem obrzęku płucnego, choć niekoniecznie z nasileniem objawów niewydolności serca.¹⁹

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) było randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu porównanie nowych metod leczenia: amlodypiny (2,5-10 mg/d) lub lizynoprylu (10-40 mg/d) jako terapii pierwszego rzutu z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/d) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.²⁰

Do badania ALLHAT włączono łącznie 33 357 pacjentów w wieku powyżej 55 lat z nadciśnieniem tętniczym, ze średnim okresem obserwacji 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej: uprzedni zawał serca lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania), inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym w wywiadzie (51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%) lub palenie papierosów (21,9%).²¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania ALLHAT była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem (RR 0,98, 95% CI [0,90-1,07], p=0,65). Jednakże w obrębie wtórnego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca była znacząco wyższa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie stwierdzono natomiast różnic w śmiertelności ogólnej między grupami (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).²²

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym, którego dokładny mechanizm hipotensyjnego działania nie został w pełni poznany. Tiazydy wpływają na mechanizm reabsorpcji elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w przybliżeniu równoważnych ilościach.²³

Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do następujących efektów fizjologicznych:

• zmniejszenia objętości osocza
• wzrostu aktywności reniny w osoczu
• wzrostu wydzielania aldosteronu
• zwiększonej utraty potasu i wodorowęglanów z moczem
• obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi

²⁴

W oddziaływaniu renina-aldosteron pośredniczy angiotensyna II. Dlatego też łączne podawanie antagonisty receptora angiotensyny II (olmesartanu) przeciwdziała utracie potasu związanej z tiazydowymi lekami moczopędnymi, co stanowi istotną korzyść terapeutyczną preparatu Elestar HCT.²⁵

Po podaniu hydrochlorotiazydu początek działania moczopędnego występuje po około 2 godzinach, maksymalny efekt po około 4 godzinach, a działanie utrzymuje się przez około 6-12 godzin.²⁶

Należy podkreślić, że badania epidemiologiczne wykazały, iż długoterminowa monoterapia hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko umieralności i chorobowości sercowo-naczyniowej, co potwierdza jego wartość terapeutyczną w leczeniu nadciśnienia tętniczego.²⁷