Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Egzysta

Lek Egzysta (substancja czynna: pregabalina) został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań toksykologicznych, teratogennych, karcynogenności oraz wpływu na rozrodczość.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa prowadzonych na zwierzętach pregabalina wykazała dobrą tolerancję w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Jest to istotna informacja potwierdzająca profil bezpieczeństwa substancji w przewidywanym zakresie terapeutycznym.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu pregabaliny szczurom i małpom zaobserwowano charakterystyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Manifestował się on zarówno zmniejszeniem aktywności zwierząt, jak i paradoksalnie – nadmierną aktywnością oraz ataksją. Efekty te wskazują na działanie pregabaliny na funkcje neuromotoryczne, co jest spójne z jej mechanizmem działania farmakologicznego.³

Wpływ na siatkówkę

U starszych szczurów albinotycznych poddanych długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki. Należy jednak podkreślić, że efekt ten występował tylko przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁴

Badania teratogenności

W przeprowadzonych badaniach pregabalina nie wykazała działania teratogennego u badanych gatunków zwierząt – myszy, szczurów ani królików. Jest to istotna informacja z perspektywy bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży. Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od terapeutycznych dawek stosowanych u ludzi.⁵

Toksyczność rozwojowa prenatalna i pourodzeniowa

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów, jednak wyłącznie przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka. Wskazuje to na stosunkowo szeroki margines bezpieczeństwa przy stosowaniu terapeutycznych dawek leku.^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>6}

Wpływ na płodność

Badania wpływu pregabaliny na płodność samców i samic szczurów wykazały niekorzystne działanie wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Zaobserwowano następujące efekty:⁷

• Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia
• Efekty te miały charakter przemijający
• Występowały wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub były związane z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów

W oparciu o powyższe dane, obserwowane działania uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne w kontekście stosowania pregabaliny u ludzi.⁸

Badania genotoksyczności

Pregabalina została poddana kompleksowej serii testów genotoksyczności zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo. Wyniki wszystkich przeprowadzonych badań jednoznacznie wskazują, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowej terapii tym lekiem.⁹

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny u szczurów i myszy. Wyniki tych badań wykazały:¹⁰

• U szczurów: nie obserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹¹
• U myszy: nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednakże przy większych ekspozycjach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹²

Analiza mechanizmów powstawania guzów u myszy po ekspozycji na pregabalinę wskazuje na niegenotoksyczny charakter tego zjawiska. Mechanizm ten obejmuje zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Co istotne, w obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej, zmiany płytek krwi nie występowały ani u szczurów, ani u ludzi. Na podstawie dostępnych danych nie ma dowodów wskazujących na zwiększone ryzyko karcynogenne u ludzi podczas stosowania pregabaliny.¹³

Badania na młodych zwierzętach

Przeprowadzono również dodatkowe badania porównujące toksyczność pregabaliny u młodych i dorosłych szczurów. Choć rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo między grupami wiekowymi, zaobserwowano, że młode szczury są bardziej wrażliwe na działanie leku. Przy zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano:¹⁴

• Objawy kliniczne dotyczące OUN – nadreaktywność i bruksizm (zgrzytanie zębami)
• Zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)

Przy wyższych dawkach zaobserwowano następujące efekty:¹⁵

• Wpływ na cykl rujowy – obserwowany po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi
• Osłabienie reakcji na dźwięk – obserwowane u młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi

Warto zaznaczyć, że efekt osłabienia reakcji na dźwięk nie był widoczny 9 tygodni po ekspozycji, co wskazuje na jego odwracalny charakter.¹⁶

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych pregabaliny zawartej w preparacie Egzysta wskazują na dobry profil bezpieczeństwa substancji. Większość obserwowanych efektów toksycznych występowała przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi, a efekty obserwowane przy dawkach bliższych terapeutycznym miały charakter łagodny i przemijający. Brak działania genotoksycznego oraz teratogennego, a także brak dowodów na ryzyko karcynogenne przy ekspozycjach porównywalnych do terapeutycznych u ludzi stanowią istotne potwierdzenie bezpieczeństwa stosowania pregabaliny w praktyce klinicznej.¹⁷