Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Egolanza 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Egolanza

Olanzapina, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Egolanza, została poddana kompleksowym badaniom przedklinicznym oceniającym jej bezpieczeństwo. Badania te objęły analizę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału mutagennego oraz rakotwórczego, dostarczając istotnych informacji dla praktyki klinicznej.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny zaobserwowano charakterystyczne dla silnych neuroleptyków objawy u różnych gatunków zwierząt. U gryzoni występowały następujące objawy toksyczności:²

• Zmniejszenie aktywności – objawiające się spowolnieniem ruchowym
• Śpiączka – stan głębokiego zaburzenia świadomości
• Drżenia – mimowolne oscylacyjne ruchy części ciała
• Drgawki kloniczne – naprzemienny skurcz i rozkurcz mięśni
• Ślinotok – nadmierne wydzielanie śliny
• Zahamowanie przyrostu masy ciała

Określono, że średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy oraz 175 mg/kg masy ciała u szczurów.³

W przypadku psów, tolerowały one pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. U tych zwierząt zaobserwowano następujące objawy kliniczne:⁴

• Sedacja – stan uspokojenia z obniżeniem reaktywności na bodźce
• Ataksja – zaburzenia koordynacji ruchowej
• Drżenia
• Przyspieszenie czynności serca – tachykardia
• Utrudnione oddychanie – duszność
• Zwężenie źrenic – mioza
• Jadłowstręt – brak apetytu

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację (skrajne wyczerpanie), a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.⁵

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przedłużona ekspozycja na olanzapinę była badana w eksperymentach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów. Głównymi obserwowanymi objawami były:⁶

• Hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego
• Objawy działania przeciwcholinergicznego
• Obwodowe zaburzenia hematologiczne

Zaobserwowano rozwój tolerancji na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego podczas długotrwałego podawania leku. Wskaźniki wzrostu zwierząt były zmniejszone po zastosowaniu dużych dawek.⁷

U szczurów stwierdzono odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały:⁸

• Zmniejszenie masy jajników
• Zmniejszenie masy macicy
• Zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy
• Zmiany morfologiczne w gruczole sutkowym

Toksyczność hematologiczna

Olanzapina wykazywała wpływ na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Obserwacje obejmowały:⁹

• Zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy
• Nieswoiste zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów

Co istotne, nie stwierdzono dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego u tych gatunków.¹⁰

U psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną:

• Neutropenię – zmniejszenie liczby neutrofilów
• Trombocytopenię – zmniejszenie liczby płytek krwi
• Niedokrwistość – zmniejszenie stężenia hemoglobiny lub liczby krwinek czerwonych

Warto zauważyć, że całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg.¹¹

Mimo obserwowanych cytopenii u psów, nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego, co wskazuje na mechanizm niezwiązany z bezpośrednim uszkodzeniem szpiku.¹²

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego, czyli nie powoduje wad rozwojowych u płodów.¹³ Zaobserwowano jednak inne efekty związane z reprodukcją:

• U szczurów sedacja przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się¹⁴
• Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)¹⁵
• Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)¹⁶

U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę zaobserwowano:¹⁷

• Opóźnienie w rozwoju płodu
• Przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa

Działanie mutagenne

Przeprowadzono szereg standardowych testów w celu oceny potencjału mutagennego olanzapiny. Badania te obejmowały testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy u ssaków zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich przeprowadzonych testów wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów).¹⁸

Działanie rakotwórcze

Potencjał rakotwórczy olanzapiny został oceniony w długoterminowych badaniach na myszach i szczurach. Na podstawie wyników tych badań stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹⁹

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzona została również ocena ryzyka dla środowiska. Wyniki tej oceny wskazują, że stosowanie produktu Egolanza zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego nie powinno mieć negatywnego wpływu na środowisko.²⁰