Właściwości farmakokinetyczne duloksetyny

Duloksetyna, substancja czynna wchodząca w skład produktu leczniczego Dulsevia (dostępnego w dawkach 30 mg i 60 mg w postaci kapsułek dojelitowych, twardych), charakteryzuje się złożoną farmakokinetyką. Jest ona podawana w postaci pojedynczego enancjomeru i wykazuje znaczną zmienność osobniczą (50-60%), co związane jest z takimi czynnikami jak płeć, wiek, palenie tytoniu oraz aktywność enzymu CYP2D6.¹

Wchłanianie

Duloksetyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje zwykle po 6 godzinach od przyjęcia dawki. Całkowita biodostępność duloksetyny po podaniu doustnym wynosi od 32% do 80%, ze średnią wartością na poziomie 50%. Warto zaznaczyć, że spożywanie pokarmu wpływa na farmakokinetykę duloksetyny – wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%). Jednak zmiany te nie mają istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja

Duloksetyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 96%. Wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Co istotne, zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na stopień wiązania duloksetyny z białkami osocza.³

Metabolizm

Duloksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Metabolity są wydalane głównie przez nerki z moczem. Procesy metaboliczne zachodzą przy udziale enzymów cytochromu P450, przede wszystkim CYP2D6 i CYP1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów:⁴

• glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną
• siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy, 6-metoksy duloksetyną

Na podstawie badań in vitro ustalono, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzano szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z małą aktywnością enzymu CYP2D6, jednak z ograniczonych danych wynika, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi może być zwiększone.⁵

Eliminacja

Okres półtrwania duloksetyny mieści się w zakresie od 8 do 17 godzin, ze średnią wartością około 12 godzin. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Natomiast po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny jest wyższy i wynosi od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce duloksetyny w zależności od płci. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest mniejszy o około 50% w porównaniu z mężczyznami. Jednak ze względu na nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, różnice te nie są wystarczającą podstawą do modyfikacji dawkowania u pacjentek płci żeńskiej.⁷

Wiek

Wiek pacjenta wpływa na farmakokinetykę duloksetyny. U kobiet w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentkami stwierdzono większą ekspozycję na lek – pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) jest większe o około 25%, a okres półtrwania dłuższy również o około 25%. Jednak zakres tych zmian nie jest na tyle duży, aby uzasadniać rutynowe dostosowywanie dawki. Zaleca się jednak ogólną ostrożność podczas terapii pacjentów w podeszłym wieku.⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (ESRD, End-Stage Renal Disease) poddawanych dializie parametry farmakokinetyczne duloksetyny są istotnie zmienione – wartości Cmax i AUC są dwukrotnie większe w porównaniu z osobami zdrowymi. Należy zaznaczyć, że dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek są ograniczone.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Childa-Pugha) znacząco wpływa na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi, u pacjentów z takim zaburzeniem obserwuje się:¹⁰

• zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%
• wydłużenie pozornego okresu półtrwania 2,3-krotnie
• zwiększenie wartości AUC 3,7-krotnie

Dotychczas nie przeprowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.¹¹

Kobiety karmiące piersią

Dystrybucję duloksetyny badano u 6 kobiet karmiących piersią będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetynę wykryto w mleku matki, przy czym stężenie w stanie stacjonarnym stanowiło około jedną czwartą stężenia duloksetyny w osoczu krwi. Szacunkowa ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 μg/dobę przy stosowaniu leku w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Ważną informacją jest to, że laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę duloksetyny u pacjentów pediatrycznych określono na podstawie analiz modelowania populacyjnego z wykorzystaniem danych z 3 badań. Badania te dotyczyły dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi, którym podawano duloksetynę doustnie w dawkach od 20 mg do 120 mg raz na dobę. Przewidywane na podstawie modelu stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci były w większości przypadków zbliżone do zakresu wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹³