Wprowadzenie do farmakodynamiki duloksetyny

Duloksetyna jest substancją czynną o złożonym mechanizmie działania, stosowaną w leczeniu szeregu zaburzeń psychicznych oraz stanów bólowych. Należy do grupy psychoanaleptycznych leków przeciwdepresyjnych i jest klasyfikowana kodem ATC N06AX21. Farmakodynamika opisuje wpływ leku na organizm, ze szczególnym uwzględnieniem jego mechanizmu działania na poziomie molekularnym oraz efektów farmakologicznych obserwowanych w badaniach przedklinicznych i klinicznych.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Duloksetyna działa głównie jako inhibitor zwrotnego wychwytu dwóch neuroprzekaźników: serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Dodatkowo wykazuje słabe działanie hamujące na zwrotny wychwyt dopaminy. Co istotne, lek nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych ani adrenergicznych. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że duloksetyna, w sposób zależny od dawki, powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu.²

Działanie przeciwbólowe

W modelach nieklinicznych duloksetyna wykazała zdolność do normalizacji progu bólowego w różnych modelach bólu neuropatycznego oraz bólu wywołanego procesem zapalnym. Dodatkowo, lek zmniejszał nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Mechanizm przeciwbólowy duloksetyny jest związany ze wzmacnianiem aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.³

Skuteczność kliniczna w dużych zaburzeniach depresyjnych

Efektywność terapeutyczna duloksetyny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w rozległych badaniach klinicznych. Wyniki opierają się na badaniach z udziałem 3158 pacjentów (odpowiadających 1285 pacjento-latom ekspozycji), którzy spełniali kryteria dużej depresji według klasyfikacji DSM-IV.⁴

Badania z zastosowaniem stałej dawki

Skuteczność duloksetyny w zalecanej dawce 60 mg raz na dobę została potwierdzona w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Ogólnie, efektywność dawek 60-120 mg na dobę wykazano w pięciu z siedmiu przeprowadzonych badań z zastosowaniem stałych dawek, w których uczestniczyli pacjenci ambulatoryjni z rozpoznaniem dużego zaburzenia depresyjnego.⁵

W badaniach klinicznych obserwowano statystycznie istotną poprawę mierzoną za pomocą 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D), która uwzględniała zarówno emocjonalne, jak i somatyczne objawy depresji. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie oraz remisję choroby, był znacząco wyższy w grupie leczonej duloksetyną w porównaniu z placebo. Warto zaznaczyć, że tylko niewielka liczba uczestników badań klinicznych cierpiała na ciężką depresję (powyżej 25 punktów w skali HAM-D na początku badania).^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>6}

Zapobieganie nawrotom depresji

Duloksetyna wykazała skuteczność w zapobieganiu nawrotom depresji w badaniach długoterminowych. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na 12-tygodniowe leczenie duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę, zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej terapię lub do grupy placebo na kolejne 6 miesięcy. Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo w zakresie zapobiegania nawrotom depresji (p=0,004), mierzoną czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 17% w grupie leczonej duloksetyną i 29% w grupie placebo.⁷

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym leczonych duloksetyną zaobserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo. Wszyscy pacjenci biorący wcześniej udział w fazie otwartej badania (trwającej od 28 do 34 tygodni) uzyskali odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce 60-120 mg na dobę. W 52-tygodniowym okresie obserwacji objawy depresji wystąpiły u 14,4% pacjentów przyjmujących duloksetynę w porównaniu z 33,1% pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001).<sup data-drug="Dulsevia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p8

Leczenie depresji u osób w podeszłym wieku

Skuteczność duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją została potwierdzona w dedykowanym badaniu klinicznym. Wykazano istotną statystycznie różnicę w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą placebo. Tolerancja leku u osób starszych była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u pacjentów w podeszłym wieku, gdyż dane w tej grupie wiekowej są ograniczone.⁹

Skuteczność kliniczna w zaburzeniach lękowych uogólnionych

Duloksetyna wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo we wszystkich pięciu przeprowadzonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Cztery z tych badań dotyczyły leczenia w fazie ostrej, a jedno zapobiegania nawrotom.¹⁰

Ocena skuteczności w badaniach klinicznych

Poprawa u pacjentów leczonych duloksetyną była mierzona za pomocą Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) oraz skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS). W obu przypadkach wyniki były istotnie statystycznie lepsze w grupie przyjmującej duloksetynę w porównaniu z placebo. Dodatkowo, odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie i remisją choroby był wyższy w grupie duloksetyny niż w grupie placebo. Skuteczność duloksetyny była porównywalna ze skutecznością wenlafaksyny, co oceniano na podstawie poprawy wyniku w skali HAM-A.¹¹

Zapobieganie nawrotom zaburzeń lękowych

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom, pacjenci, którzy odpowiedzieli na 6-miesięczne leczenie duloksetyną, zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej terapię lub do grupy placebo na kolejne 6 miesięcy. Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny (w dawce 60-120 mg raz na dobę) nad placebo (p<0,001) w zakresie zapobiegania nawrotom, co mierzono czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 14% w grupie duloksetyny i 42% w grupie placebo.<sup data-drug="Dulsevia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6- miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p12

Leczenie zaburzeń lękowych u osób w podeszłym wieku

Skuteczność duloksetyny w dawce 30-120 mg (zmienna dawka) raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi została potwierdzona w dedykowanym badaniu klinicznym. Zaobserwowano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach 30-120 mg u pacjentów starszych były podobne do obserwowanych u młodszych dorosłych. Podobnie jak w przypadku leczenia depresji, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone, co uzasadnia zachowanie ostrożności podczas stosowania tej dawki w tej grupie wiekowej.^{65 lat) z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi oceniano w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.”>13}

Skuteczność kliniczna w leczeniu bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i stałych dawek leku. Badania objęły dorosłych pacjentów (w wieku 22-88 lat), u których ból w neuropatii cukrzycowej występował od co najmniej 6 miesięcy. Z badań wykluczono pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne dużego zaburzenia depresyjnego.¹⁴

Metody oceny bólu w badaniach klinicznych

Głównym parametrem oceny w badaniach był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzony w 11-punktowej skali Likerta i zapisywany codziennie przez uczestników w dzienniku pacjenta.¹⁵

Wyniki skuteczności przeciwbólowej

W obu badaniach stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. U niektórych pacjentów działanie przeciwbólowe ujawniało się już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁶

Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonych duloksetyną i 40% pacjentów przyjmujących placebo. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% (uznawane za odpowiedź kliniczną) odnotowano u 50% pacjentów w grupie duloksetyny i u 26% pacjentów w grupie placebo.¹⁷

Analizowano również wskaźniki odpowiedzi klinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) w zestawieniu ze zgłaszaną przez pacjentów sennością w okresie leczenia. Wśród pacjentów, którzy nie odczuwali senności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27% otrzymujących placebo. W grupie pacjentów odczuwających senność, odpowiedź kliniczną obserwowano u 60% leczonych duloksetyną i 30% otrzymujących placebo.¹⁸

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest również ustalenie czasowego profilu odpowiedzi na leczenie. Badania wykazały, że jeżeli po 60 dniach leczenia u pacjenta nie nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30%, osiągnięcie takiego efektu w ciągu dalszego leczenia było mało prawdopodobne.¹⁹

Długoterminowa skuteczność przeciwbólowa

W otwartym, długoterminowym, niekontrolowanym badaniu oceniono utrzymywanie się efektu przeciwbólowego duloksetyny. U pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zmniejszenie nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Oceny dokonano wykorzystując odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu w okresie 24 godzin, będące częścią skróconego kwestionariusza oceny bólu (BPI, Brief Pain Inventory).²⁰

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa duloksetyny w populacji pediatrycznej obejmuje kilka badań klinicznych, których wyniki są zróżnicowane w zależności od leczonego schorzenia.²¹

Duże zaburzenia depresyjne u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą z udziałem 800 pacjentów w wieku 7-17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Badania te składały się z 10-tygodniowej fazy ostrej z grupą kontrolną placebo i aktywnym komparatorem (fluoksetyna), po której następował 6-miesięczny okres przedłużenia z aktywną kontrolą.²²

Wyniki badań wykazały, że zmiany od punktu początkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (CDRS-R, Children’s Depression Rating Scale – Revised) uzyskane dla duloksetyny (30-120 mg) i aktywnego komparatora (fluoksetyna 20-40 mg) nie różniły się statystycznie od placebo. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych występowało częściej u pacjentów przyjmujących duloksetynę w porównaniu z grupą leczoną fluoksetyną, głównie z powodu nudności.²³

Podczas 10-tygodniowego okresu leczenia obserwowano zachowania samobójcze u: 0% pacjentów w grupie duloksetyny (0/333), 0,9% w grupie fluoksetyny (2/225) i 0,5% w grupie placebo (1/220). W całym 36-tygodniowym okresie badania zachowania samobójcze wystąpiły u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy duloksetyny (częstość 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie) oraz u 3 z 225 pacjentów z grupy fluoksetyny (częstość 0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie). Dodatkowo jeden pacjent przeniesiony z grupy placebo do grupy duloksetyny wykazywał zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny.²⁴

Zaburzenia lękowe uogólnione u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą u 272 pacjentów w wieku 7-17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Badanie składało się z 10-tygodniowej fazy ostrej, po której następował 18-tygodniowy okres przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmienne dawki, umożliwiające powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do maksymalnie 120 mg raz na dobę.²⁵

Wyniki badania wykazały statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych podczas leczenia duloksetyną w porównaniu z placebo. Pomiarów dokonywano za pomocą skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (Pediatric Anxiety Rating Scale) – średnia różnica między duloksetyną a placebo wynosiła 2,7 punktów (95% CI 1,3-4,0) po 10 tygodniach leczenia. Nie oceniano utrzymywania się tego efektu w dłuższym okresie.²⁶

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych między grupą duloksetyny a grupą placebo w 10-tygodniowej ostrej fazie badania. U dwóch pacjentów przeniesionych z grupy placebo do grupy duloksetyny po fazie ostrej obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia.²⁷

Na podstawie dostępnych badań nie ustalono jednoznacznego stosunku korzyści do ryzyka stosowania duloksetyny w tej grupie wiekowej.²⁸

Młodzieńczy pierwotny zespół fibromialgii

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z młodzieńczym pierwotnym zespołem fibromialgii (JPFS, juvenile primary fibromyalgia syndrome), w którym nie wykazano różnic między grupą leczoną duloksetyną a placebo w odniesieniu do pierwszorzędowej miary skuteczności. W związku z tym brak jest dowodów na skuteczność leku w tej populacji.²⁹

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wzięło udział 184 pacjentów w wieku 13-18 lat (średni wiek 15,53 lat) z JPFS. Badanie obejmowało 13-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjentów losowo przydzielono do grupy duloksetyny (30 mg lub 60 mg dziennie) lub placebo.³⁰

Duloksetyna nie wykazała skuteczności w zmniejszaniu nasilenia bólu mierzonego za pomocą skróconego kwestionariusza oceny bólu (BPI), który był głównym kryterium oceny. Średnia zmiana najmniejszych kwadratów (LS, least squares) w stosunku do wartości początkowej średniej oceny nasilenia bólu w BPI w 13 tygodniu wyniosła -0,97 w grupie placebo w porównaniu z -1,62 w grupie duloksetyny 30/60 mg (p = 0,052), co nie stanowiło statystycznie istotnej różnicy.³¹

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa były zgodne z dotychczas znanym profilem bezpieczeństwa duloksetyny.³²

Europejska Agencja Leków zrezygnowała z obowiązku przedstawienia wyników badań duloksetyny we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.³³