Właściwości farmakokinetyczne
Doreta 75 mg + 650 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Doreta (tramadol + paracetamol)

Doreta to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: tramadol chlorowodorek (75 mg, co odpowiada 65,88 mg tramadolu) oraz paracetamol (650 mg) w postaci tabletek powlekanych. Właściwości farmakokinetyczne obu składników charakteryzują się odmiennymi profilami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, co ma istotne znaczenie dla efektu terapeutycznego leku.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Tramadol podawany jest w postaci racemicznej, co oznacza, że w krwi wykrywane są zarówno formy [-] jak i [+] tramadolu oraz jego metabolit M1. Wchłanianie tramadolu jest stosunkowo szybkie, choć wolniejsze w porównaniu do paracetamolu, a jego okres półtrwania jest odpowiednio dłuższy.²

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki produktu zawierającego tramadol z paracetamolem (37,5 mg + 325 mg), maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartości:

• 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] po upływie 1,8 godz.
• 4,2 µg/ml (paracetamol) po upływie 0,9 godz.

³

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi:

• 5,1/4,7 godz. dla [(+)-tramadol/(-)-tramadol]
• 2,5 godz. dla paracetamolu

⁴

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że zarówno przy pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu złożonego produktu leczniczego, nie występują klinicznie istotne zmiany parametrów kinetycznych poszczególnych substancji czynnych w porównaniu do ich stosowania osobno.⁵

Wchłanianie

Profil wchłaniania obu substancji czynnych charakteryzuje się wysoką dostępnością biologiczną po podaniu doustnym, choć z pewnymi różnicami w kinetyce procesu.⁶

Tramadol po podaniu doustnym w formie racemicznej wchłania się szybko i niemal całkowicie. Średnia całkowita dostępność biologiczna pojedynczej dawki 100 mg wynosi w przybliżeniu 75%. Co istotne, przy wielokrotnym podaniu dostępność biologiczna tramadolu zwiększa się i osiąga około 90%.⁷

Paracetamol ulega szybkiemu i niemal całkowitemu wchłonięciu, głównie w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie paracetamolu w osoczu obserwowane jest już po upływie godziny od przyjęcia i nie ulega zmianie pod wpływem równoczesnego podawania tramadolu.⁸

Istotną cechą leku Doreta jest fakt, że przyjmowanie go z pokarmem nie wpływa znacząco na parametry farmakokinetyczne obu substancji czynnych. Doustne podanie produktu z jedzeniem nie wywiera istotnego wpływu na maksymalne stężenie leku w osoczu ani na zakres wchłaniania zarówno tramadolu, jak i paracetamolu. Z tego powodu Doreta może być przyjmowana niezależnie od posiłków.⁹

Dystrybucja

Obie substancje czynne produktu Doreta wykazują odmienne właściwości dystrybucji w organizmie, co wpływa na ich działanie farmakologiczne.¹⁰

Tramadol charakteryzuje się dużym powinowactwem do tkanek, co odzwierciedla wysoka objętość dystrybucji (Vd,β) wynosząca 203 ± 40 l. Z białkami osocza wiąże się w ograniczonym stopniu – około 20%.¹¹

Paracetamol ulega dystrybucji do większości tkanek organizmu, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej. Objętość dystrybucji jest znacznie mniejsza niż tramadolu i wynosi około 0,9 l/kg. Podobnie jak tramadol, paracetamol wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu (~20%).¹²

Metabolizm

Obie substancje czynne leku Doreta podlegają intensywnym przemianom metabolicznym, głównie w wątrobie, choć szlaki metaboliczne dla każdej z nich są odmienne.¹³

Metabolizm tramadolu

Po podaniu doustnym tramadol ulega intensywnym przemianom metabolicznym. Około 30% dawki wydala się w moczu w postaci niezmienionej, natomiast 60% w postaci metabolitów. Główne szlaki metaboliczne tramadolu obejmują:¹⁴

• O-demetylację – katalizowaną przez enzym CYP2D6, w wyniku której powstaje metabolit M1
• N-demetylację – katalizowaną przez CYP3A, prowadzącą do powstania metabolitu M2

¹⁵

Metabolit M1 ulega dalszym przemianom poprzez N-demetylację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym. Okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitu M1 wynosi 7 godzin. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, M1 wykazuje działanie przeciwbólowe, które jest silniejsze od działania leku macierzystego. Pomimo tego, stężenie M1 w osoczu jest kilkakrotnie mniejsze niż stężenie tramadolu, a jego wpływ kliniczny pozostaje stabilny nawet przy podawaniu dawek wielokrotnych.¹⁶

Metabolizm paracetamolu

Paracetamol metabolizowany jest głównie w wątrobie poprzez dwa główne szlaki metaboliczne:¹⁷

• Sprzęganie z kwasem glukuronowym – główny szlak metaboliczny
• Sprzęganie z kwasem siarkowym – szlak, który może ulec szybkiemu wysyceniu przy dawkach przekraczających dawki terapeutyczne

Niewielka ilość paracetamolu (mniej niż 4%) jest metabolizowana przy udziale cytochromu P450, co prowadzi do powstania aktywnego produktu pośredniego – N-acetylobenzochinonoiminy. W warunkach prawidłowych ten potencjalnie toksyczny metabolit ulega szybkiej detoksykacji w reakcji ze zredukowanym glutationem i jest wydalany z moczem po sprzężeniu z cysteiną i kwasem merkapturowym.¹⁸

Istotne klinicznie jest to, że w przypadku znacznego przedawkowania paracetamolu, ilość toksycznego metabolitu N-acetylobenzochinonoiminy znacząco się zwiększa, co może prowadzić do uszkodzenia wątroby z powodu wyczerpania zapasów glutationu.¹⁹

Eliminacja

Procesy eliminacji składników leku Doreta przebiegają odmiennymi drogami, choć głównie za pośrednictwem nerek.²⁰

Tramadol oraz jego metabolity wydalane są głównie przez nerki. U pacjentów z niewydolnością nerek okres półtrwania tramadolu ulega wydłużeniu.²¹

Paracetamol charakteryzuje się następującymi parametrami eliminacji:²²

• Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi około 2-3 godzin
• U dzieci okres półtrwania jest krótszy
• U noworodków oraz pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania jest nieznacznie wydłużony

Paracetamol jest wydalany głównie w postaci metabolitów powstałych na drodze zależnego od dawki sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym. Mniej niż 9% paracetamolu ulega wydaleniu w moczu w postaci niezmienionej.²³

U pacjentów z niewydolnością nerek okres półtrwania zarówno tramadolu, jak i paracetamolu ulega wydłużeniu, co może wymagać dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów.²⁴