Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Doreta (75 mg tramadolu chlorowodorku + 650 mg paracetamolu)

Produkt leczniczy Doreta, zawierający połączenie stałych dawek tramadolu chlorowodorku (75 mg) i paracetamolu (650 mg), został poddany różnorodnym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego profilu bezpieczeństwa. Należy jednak zaznaczyć, że konwencjonalne badania kliniczne zgodnie z aktualnie obowiązującymi standardami dotyczące oceny toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie są w pełni dostępne dla tego produktu złożonego.¹

Badania teratogenne i embriotoksyczne

W badaniach u potomstwa szczurów otrzymujących doustnie produkt złożony zawierający tramadol oraz paracetamol nie stwierdzono działania teratogennego, które można byłoby jednoznacznie przypisać badanemu lekowi.² Jednakże zaobserwowano istotne efekty embriotoksyczne i fetotoksyczne przy stosowaniu wysokich dawek.

Produkt złożony tramadol/paracetamol wykazywał działanie embriotoksyczne oraz fetotoksyczne u szczurów przy podawaniu dawek toksycznych dla matki (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), czyli dawek 8,3 razy większych niż maksymalna dawka terapeutyczna stosowana u człowieka. Toksyczność ta objawiała się zmniejszeniem masy ciała płodu oraz zwiększoną częstością występowania nadliczbowych żeber.³

Warto podkreślić, że mniejsze dawki kombinacji tramadol/paracetamol (10/87 oraz 25/217 mg/kg), które wywoływały słabsze działanie toksyczne u matki, nie powodowały toksycznego wpływu na zarodek oraz płód.⁴

Potencjał mutagenny i rakotwórczy produktu

Produkt złożony zawierający stałe dawki tramadolu i paracetamolu nie został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym oceniającym działanie rakotwórcze, mutagenne oraz wpływ na płodność.⁵ Jednak dostępne są dane dotyczące poszczególnych składników leku:

Dane przedkliniczne dotyczące tramadolu

Standardowe badania mutagenności tramadolu nie wykazały potencjału genotoksycznego tej substancji u ludzi.⁶ Podobnie wyniki badań rakotwórczości tramadolu nie wskazują na obecność potencjalnego ryzyka onkogennego dla człowieka.⁷

W zakresie wpływu na rozwój, badania na zwierzętach wykazały, że tramadol stosowany w bardzo dużych dawkach wpływa na rozwój narządów, kostnienie oraz zwiększa śmiertelność noworodków. Efekty te były związane z toksycznym wpływem substancji na organizm matki.⁸ Jednocześnie nie stwierdzono wpływu tramadolu na rozród oraz rozwój potomstwa w dawkach nietoksycznych.⁹

Ważną obserwacją jest fakt, że tramadol przenika przez łożysko, jednak nie wpływa to na płodność samców i samic.¹⁰

Dane przedkliniczne dotyczące paracetamolu

Szerokie badania genotoksyczności paracetamolu nie wykazały ryzyka działań genotoksycznych przy stosowaniu dawek terapeutycznych (nietoksycznych).¹¹

Długoterminowe badania potencjału onkogennego prowadzone u szczurów i myszy nie wykazały działania rakotwórczego paracetamolu stosowanego w dawkach niewpływających toksycznie na wątrobę.¹²

W zakresie toksyczności reprodukcyjnej, zarówno badania na zwierzętach, jak i obszerne doświadczenie kliniczne u ludzi nie dostarczyły danych wskazujących na toksyczny wpływ paracetamolu na rozród.¹³

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące produktu Doreta (połączenie tramadolu i paracetamolu) wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Toksyczność dla zarodka i płodu obserwowano jedynie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co było również związane z toksycznością matczyną. Badania mutagenności i rakotwórczości poszczególnych składników nie wykazały istotnego ryzyka dla człowieka przy stosowaniu dawek terapeutycznych.