Właściwości farmakodynamiczne

Etorykoksyb, substancja czynna leku Doloxib, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby (kod ATC: M01AH05). Jest to selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2), który w zakresie dawek klinicznych wykazuje działanie wybiórcze wobec tego izoenzymu.¹

Mechanizm działania

Badania farmakologiczne wykazały, że etorykoksyb stosowany w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie aktywności COX-2, nie wpływając jednocześnie na aktywność COX-1. Ta selektywność przekłada się na brak wpływu na syntezę prostaglandyn w żołądku oraz brak oddziaływania na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza (COX) jest enzymem odpowiedzialnym za syntezę prostaglandyn z kwasu arachidonowego. Wyróżnia się dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-1 jest enzymem konstytutywnym, obecnym stale w większości tkanek, natomiast COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez mediatory stanu zapalnego. COX-2 odpowiada za syntezę prostanoidów, które odgrywają kluczową rolę w powstawaniu bólu, stanu zapalnego i gorączki. Ponadto COX-2 uczestniczy w procesach fizjologicznych takich jak owulacja, zagnieżdżanie się komórki jajowej, regulacja zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacja czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (w tym indukcja gorączki, odczuwanie bólu i funkcje poznawcze). Enzym ten może także być zaangażowany w proces gojenia się wrzodów, choć dokładny związek między obecnością COX-2 w tkankach otaczających wrzody żołądka a procesem ich gojenia u ludzi nie został jednoznacznie ustalony.³

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów

W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg stosowany raz na dobę wykazywał znaczącą skuteczność w zmniejszaniu dolegliwości bólowych oraz poprawie oceny przebiegu choroby dokonywanej przez pacjentów. Korzystne efekty terapeutyczne obserwowano już w drugim dniu leczenia, a ich utrzymywanie się potwierdzono w badaniach trwających do 52 tygodni. Badania z zastosowaniem niższej dawki 30 mg również wykazały przewagę etorykoksybu nad placebo podczas 12-tygodniowej terapii. Porównanie różnych dawek wykazało, że etorykoksyb w dawce 60 mg zapewniał istotnie większą poprawę we wszystkich trzech pierwszorzędowych punktach końcowych w porównaniu z dawką 30 mg podczas 6-tygodniowego leczenia. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność dawki 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁴

Reumatoidalne zapalenie stawów

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg stosowany raz na dobę skutecznie łagodził ból, stan zapalny oraz poprawiał zdolność poruszania się pacjentów. Korzystne efekty terapeutyczne utrzymywały się przez cały 12-tygodniowy okres badań klinicznych. W badaniu porównującym skuteczność dawek 60 mg i 90 mg stwierdzono, że obie dawki były bardziej skuteczne niż placebo, jednak dawka 90 mg wykazywała wyższą skuteczność w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów. Na wizualnej skali analogowej (0-100 mm) średnia poprawa dla dawki 90 mg w porównaniu z dawką 60 mg wynosiła -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁵

Dna moczanowa

W badaniach u pacjentów z ostrymi napadami dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany raz na dobę przez 8 dni wykazywał skuteczność porównywalną do indometacyny podawanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę w łagodzeniu umiarkowanego i ciężkiego bólu stawów oraz stanu zapalnego. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁶

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg stosowany raz na dobę wykazywał istotną skuteczność w redukcji bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawie funkcji czynnościowej. Korzystne efekty terapeutyczne obserwowano już w drugim dniu leczenia i utrzymywały się one przez cały 52-tygodniowy okres obserwacji. W badaniu porównującym dawkę 60 mg z dawką 90 mg stwierdzono podobną skuteczność obu dawek w porównaniu z naproksenem w dawce 1000 mg. U pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg skutkowało dodatkową poprawą w zakresie nasilenia bólu kręgosłupa. Na wizualnej skali analogowej (0-100 mm) średnia poprawa wynosiła -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm) w porównaniu z kontynuacją stosowania dawki 60 mg.⁷

Ból pooperacyjny

W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia bólu pooperacyjnego po zabiegach stomatologicznych etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazywał skuteczność przeciwbólową porównywalną z ibuprofenem (600 mg) i wyższą niż paracetamol z kodeiną (600 mg+60 mg) oraz placebo. U pacjentów z umiarkowanym nasileniem bólu w momencie rozpoczęcia badania, etorykoksyb (90 mg) wykazywał działanie przeciwbólowe zbliżone do ibuprofenu w dawce 600 mg (wyniki TOPAR6 wynosiły odpowiednio 16,11 i 16,39; p=0,722) oraz silniejsze niż paracetamol z kodeiną w dawce 600 mg+60 mg (11,00; p<0,001) i placebo (6,84; p<0,001). Skuteczność etorykoksybu potwierdzono także mniejszym odsetkiem pacjentów wymagających leków doraźnych w ciągu pierwszych 24 godzin (40,8% w grupie etorykoksybu) w porównaniu do grupy placebo (76,2%). Mediana czasu do wystąpienia odczuwalnego złagodzenia bólu po podaniu etorykoksybu w dawce 90 mg wynosiła zaledwie 28 minut.<sup data-drug="Doloxib" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu+kodeiny w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P8

Bezpieczeństwo stosowania

Program badawczy MEDAL

Wielonarodowościowy długotrwały program MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) był kompleksowym projektem badawczym zaprojektowanym w celu oceny bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Program składał się z trzech badań klinicznych z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą aktywny komparator: MEDAL, EDGE II oraz EDGE.⁹

Główne badanie MEDAL koncentrowało się na ocenie wyników sercowo-naczyniowych i objęło 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS i RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę. Średni czas leczenia wynosił 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁰

Badania EDGE i EDGE II koncentrowały się na ocenie tolerancji etorykoksybu przez układ żołądkowo-jelitowy w porównaniu z diklofenakiem:

• Badanie EDGE objęło 7111 pacjentów z ChZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 90 mg dziennie lub diklofenak w dawce 150 mg dziennie przez średnio 9,1 miesiąca
• Badanie EDGE II objęło 4086 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 90 mg dziennie lub diklofenak w dawce 150 mg dziennie przez średnio 19,2 miesiąca

Łącznie w programie MEDAL wzięło udział 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez średnio 17,9 miesiąca, przy czym około 12 800 pacjentów było leczonych dłużej niż 24 miesiące. Pacjenci zakwalifikowani do badania charakteryzowali się różnorodnym profilem czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego, z przebytą operacją pomostowania tętnicy wieńcowej lub przezskórną interwencją wieńcową w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. W trakcie badań dopuszczono stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach.¹¹

Wyniki oceny bezpieczeństwa z programu MEDAL

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe: Analizy wykazały brak istotnych statystycznie różnic między etorykoksybem a diklofenakiem pod względem częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ryzyko względne dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg było podobne, niezależnie od analizowanej podgrupy pacjentów i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.¹²

Szczegółowe dane dotyczące częstości występowania potwierdzonych zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych przedstawia poniższa tabela:

Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność całkowita były zbliżone w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.¹³

Bezpieczeństwo nerkowe i sercowe: U około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL stwierdzono nadciśnienie tętnicze w wywiadzie. W badaniu tym częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była statystycznie istotnie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie otrzymującej diklofenak. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (ZNS) była zależna od dawki etorykoksybu. Dla dawki 60 mg była porównywalna z diklofenakiem w dawce 150 mg, natomiast dla dawki 90 mg była statystycznie większa niż dla diklofenaku w dawce 150 mg, zwłaszcza u pacjentów z ChZS w badaniu MEDAL. Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych związanych z ZNS (zdarzeń, które były ciężkie i skutkowały hospitalizacją lub konsultacją w szpitalnym oddziale ratunkowym) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, z zależnością od dawki. Działania niepożądane związane z występowaniem obrzęków również występowały częściej w grupie stosującej etorykoksyb niż diklofenak, z zależnością od dawki (istotne statystycznie dla dawki 90 mg, ale nie dla dawki 60 mg).¹⁴

Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniu MEDAL. W badaniach programu MEDAL częstość przypadków przerwania leczenia wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym większą częstość przerwania leczenia obserwowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg niż u pacjentów przyjmujących dawkę 60 mg.¹⁵

Bezpieczeństwo żołądkowo-jelitowe: We wszystkich trzech badaniach składowych programu MEDAL obserwowano istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem. Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego na 100 pacjentolat w ciągu całego okresu badania wynosiła: 3,23 dla etorykoksybu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE oraz 3,71 dla etorykoksybu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.¹⁶

W ocenie bezpieczeństwa dla układu pokarmowego uwzględniono wszystkie zdarzenia występujące w górnym odcinku przewodu pokarmowego, definiowane jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia (PUBs – perforations, ulcers, bleeds). W analizach wyróżniano zdarzenia powikłane (perforacje, niedrożność, powikłane krwawienia) oraz niepowikłane (niepowikłane krwawienia i owrzodzenia). Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości zdarzeń powikłanych między obiema grupami. W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) również nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak. Korzyści ze stosowania etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem w zakresie bezpieczeństwa dla górnego odcinka przewodu pokarmowego nie były statystycznie istotne u pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w małej dawce (około 33% pacjentów).¹⁷

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień – PUBs) na 100 pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) dla etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) dla diklofenaku, co daje ryzyko względne równe 0,69 (95% CI 0,57; 0,83). Ocena częstości zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku wykazała największą redukcję ryzyka u osób w wieku 75 lat i starszych – wskaźnik wynosił 1,35 [95% CI 0,94; 1,87] dla etorykoksybu i 2,78 [95% CI 2,14; 3,56] dla diklofenaku.¹⁸

Nie stwierdzono istotnych różnic między etorykoksybem a diklofenakiem w zakresie częstości występowania zdarzeń klinicznych dotyczących dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym – PNK).¹⁹

Bezpieczeństwo wątrobowe: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W programie MEDAL przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą odnotowano u 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak. Wskaźnik na 100 pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (p<0,001 dla etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem). Należy jednak zaznaczyć, że większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby występujących w programie MEDAL nie była uznawana za ciężkie.<sup data-drug="Doloxib" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 20

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych, z wyjątkiem programu MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej przez okres co najmniej 12 tygodni. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym między grupami pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce 60 mg lub większej), placebo lub NLPZ inne niż naproksen. Jednakże częstość występowania takich zdarzeń była większa u pacjentów przyjmujących etorykoksyb niż u pacjentów stosujących naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę.²¹

Różnica w działaniu przeciwagregacyjnym między niektórymi klasycznymi NLPZ hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z ryzykiem wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych. Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie prostacykliny ogólnoustrojowej (prawdopodobnie również śródbłonkowej), nie wpływając na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone.²²

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, obejmujących ocenę endoskopową, łączna częstość występowania owrzodzeń żołądka i (lub) dwunastnicy była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi naproksen (500 mg dwa razy na dobę) lub ibuprofen (800 mg trzy razy na dobę). Etorykoksyb wykazywał jednak wyższą częstość występowania owrzodzeń w porównaniu z placebo.²³

Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu przeprowadzonym w grupach równoległych z kontrolą placebo oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę). Wszystkie aktywne leki wykazywały podobny wpływ na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia. Każdy z aktywnych komparatorów powodował zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo, przy czym stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnie statystycznie większym wzrostem ciśnienia w 14 dniu leczenia niż w przypadku celekoksybu i naproksenu. Średnia zmiana skurczowego ciśnienia krwi względem wartości początkowych wynosiła: +7,7 mmHg dla etorykoksybu, +2,4 mmHg dla celekoksybu i +3,6 mmHg dla naproksenu.²⁴