Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
DIOVAN 3 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Diovan

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania walsartanu obejmują szereg badań farmakologicznych, toksykologicznych oraz ocenę wpływu na rozród i rozwój. Badania te przeprowadzono zgodnie z konwencjonalnymi protokołami i dostarczają kompleksowej oceny profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego.¹

Badania toksykologiczne z zastosowaniem wielokrotnych dawek

W ramach badań toksykologicznych z zastosowaniem wielokrotnych dawek u szczurów, po podaniu dużych dawek walsartanu (od 200 do 600 mg/kg masy ciała) zaobserwowano istotne zmiany hematologiczne w zakresie parametrów czerwonokrwinkowych. Odnotowano zmniejszenie wartości erytrocytów, hemoglobiny oraz hematokrytu. Ponadto, zaobserwowano zmiany w hemodynamice nerek, obejmujące nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych oraz bazofilię u samców szczurów. Należy podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach (200-600 mg/kg mc./dobę) są około 6-18 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).²

W przypadku małp szerokonosych po zastosowaniu porównywalnych dawek zaobserwowano podobne zmiany, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. U tych zwierząt zmiany rozwinęły się w nefropatię, której towarzyszyło zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy krwi. W obu badanych gatunkach zwierząt stwierdzono również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Badacze określili, że obserwowane zmiany wynikają z farmakologicznego działania walsartanu, prowadzącego do długotrwałego niedociśnienia tętniczego, które było szczególnie nasilone u małp szerokonosych. Warto zaznaczyć, że przy stosowaniu walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych nie oczekuje się wystąpienia przerostu komórek aparatu przykłębuszkowego.³

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję

W badaniach dotyczących wpływu walsartanu na rozród i rozwój potomstwa wykazano, że u szczurów toksyczne dawki podawane samicom (600 mg/kg mc./dobę) w ostatnich dniach ciąży oraz w okresie laktacji prowadziły do niekorzystnych efektów u potomstwa. Zaobserwowano:

• zmniejszenie wskaźnika przeżywalności potomstwa
• mniejszy przyrost masy ciała młodych
• opóźnienie rozwoju, w tym opóźnione oddzielanie małżowiny usznej i tworzenie otworu w kanale słuchowym

Należy podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach (600 mg/kg mc./dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała.⁴

Badania na młodych osobnikach – odniesienie do populacji pediatrycznej

Przeprowadzono również specjalne badania dotyczące stosowania walsartanu u młodych zwierząt, co ma szczególne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku w populacji pediatrycznej. Wykazano, że codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dnia po urodzeniu) powodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Dawka ta stanowiła około 35% maksymalnej zalecanej dawki dla pacjentów pediatrycznych (4 mg/kg mc./dobę), obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej.⁵

Obserwowane działania nefrotoksyczne stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych typowych dla inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II, do których należy walsartan. Działania te występują typowo, gdy szczury są leczone w pierwszych 13 dniach życia. Ten okres odpowiada w przybliżeniu 36 tygodniowi ciąży u ludzi, ale może się wydłużyć nawet do 44 tygodni od poczęcia.⁶

W omawianym badaniu na młodych osobnikach szczury otrzymywały walsartan maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu. Ze względu na to, że proces dojrzewania nerek u szczurów trwa 4-6 tygodni po urodzeniu, nie można wykluczyć potencjalnego wpływu walsartanu na ten fizjologiczny proces. U ludzi czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia. Z tego względu dane te mają potencjalne znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku poniżej 1 roku, natomiast w odniesieniu do dzieci starszych niż rok nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania leku.<sup data-drug="DIOVAN" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="W badaniu z walsartanem na młodych osobnikach szczury otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu). Czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku 7

Inne badania bezpieczeństwa przedklinicznego

Badania oceniające genotoksyczność i potencjalne działanie rakotwórcze walsartanu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podobnie, kompleksowa ocena danych z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym nie sugeruje występowania dodatkowego ryzyka przy stosowaniu walsartanu w populacji ogólnej.⁸