Właściwości farmakodynamiczne
DIOVAN 3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne walsartanu

Walsartan, substancja czynna produktu leczniczego Diovan (3 mg/ml roztwór doustny), należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (standard), kod ATC: C09CA03. Jest to aktywny, silny i specyficzny antagonista receptora angiotensyny II, wykazujący działanie przeciwnadciśnieniowe poprzez selektywną blokadę receptorów AT1. Mechanizm działania walsartanu opiera się na wybiórczym oddziaływaniu na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II w układzie sercowo-naczyniowym.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Blokada receptora AT1 przez walsartan prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co może stymulować niezablokowany receptor AT2. Receptor AT2 wykazuje działanie antagonistyczne w stosunku do receptora AT1, co może przyczyniać się do korzystnych efektów klinicznych. Walsartan wykazuje wyjątkowo wysokie powinowactwo do receptora AT1 – około 20 000 razy większe niż do receptora AT2. Co istotne, nie zaobserwowano żadnej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1, nawet częściowej.²

Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonalne lub kanały jonowe istotne w regulacji sercowo-naczyniowej. W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy.³

Różnice w porównaniu do inhibitorów ACE

Istotną różnicą między walsartanem a inhibitorami ACE jest brak wpływu na metabolizm bradykininy, co wyjaśnia mniejszą częstość występowania kaszlu jako działania niepożądanego. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE wykazano znamiennie mniejszą częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących inhibitory ACE (7,9%), co potwierdzono na poziomie istotności statystycznej (p<0,05).<sup data-drug="DIOVAN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Z uwagi na brak wpływu na ACE i brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu przy stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie. W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (P4

W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z suchym kaszlem występującym podczas wcześniejszej terapii inhibitorami ACE, tylko 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne zgłaszało kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (p<0,05).<sup data-drug="DIOVAN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne skarżyło się na występowanie kaszlu w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P5

Efekty kliniczne u pacjentów dorosłych

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Podawanie produktu Diovan pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do skutecznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, nie wpływając jednocześnie na częstość tętna. Profil działania przeciwnadciśnieniowego charakteryzuje się szybkim początkiem efektu, który występuje w ciągu 2 godzin od podania pojedynczej dawki doustnej, a maksymalne obniżenie ciśnienia osiągane jest w ciągu 4-6 godzin.⁶

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki, co zapewnia całodobową kontrolę ciśnienia tętniczego. Podczas terapii długoterminowej efekt przeciwnadciśnieniowy staje się wyraźnie zauważalny w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres leczenia.⁷

Terapia skojarzona walsartanu z hydrochlorotiazydem wykazuje znaczące zwiększenie działania przeciwnadciśnieniowego w porównaniu do monoterapii. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nagłe przerwanie leczenia produktem Diovan nie powoduje tzw. nadciśnienia z odbicia ani innych istotnych klinicznie zdarzeń niepożądanych.⁸

Wpływ na mikroalbuminurię u pacjentów z cukrzycą typu 2

Walsartan wykazuje istotne działanie nefroprotekcyjne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono zdolność walsartanu do zmniejszania wydalania albumin w moczu (UAE) w porównaniu z amlodypiną.⁹

Badanie objęło 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 µg/min; amlodypina: 55,4 µg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 µmol/l). Po 24 tygodniach leczenia wydalanie albumin w moczu (UAE) zmniejszyło się o 42% (-24,2 µg/min; 95% przedział ufności: -40,4 do -19,1) w grupie leczonej walsartanem, podczas gdy w grupie otrzymującej amlodypinę odnotowano jedynie około 3% redukcję (-1,7 µg/min; 95% przedział ufności: -5,6 do 14,9), pomimo podobnego stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach (p<0,001).<sup data-drug="DIOVAN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 µg/min; amlodypina: 55,4 µg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 µmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p10

Optymalna dawka w zmniejszaniu albuminurii

Badanie DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) pozwoliło na ocenę optymalnej dawki walsartanu w zakresie redukcji wydalania albumin w moczu. W badaniu uczestniczyło 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze ≥150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 µg/min; zakres 20-700 µg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 µmol/l).¹¹

Pacjentów randomizowano do grup otrzymujących walsartan w trzech różnych dawkach (160, 320 i 640 mg/dobę) przez okres 30 tygodni. Po zakończeniu badania odnotowano znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do poziomu początkowego w grupie leczonej walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) oraz o 44% w grupie otrzymującej 320 mg walsartanu (95% przedział ufności: 31% do 54%). Wyniki te pozwoliły stwierdzić, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹²

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Wyniki dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) dostarczyły ważnych informacji na temat jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z lekiem z grupy ARB (antagonistów receptora angiotensyny II).¹³

Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁴

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB.¹⁵

W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB.¹⁶

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub lekiem z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano wyższą częstość występowania zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do grupy placebo, a także częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek).¹⁷

Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu zostało dokładnie przebadane w populacji pediatrycznej. Przeprowadzono cztery randomizowane, podwójnie zaślepione badania kliniczne z udziałem 561 pacjentów w wieku od 6 do mniej niż 18 lat oraz 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Najczęstszymi chorobami współistniejącymi, które mogły potencjalnie wpływać na występowanie nadciśnienia tętniczego w badanych grupach, były zaburzenia nerek i układu moczowego oraz otyłość.¹⁸

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku od 6 do 16 lat

W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat zastosowano zróżnicowane dawkowanie walsartanu w zależności od masy ciała. Pacjenci o masie ciała poniżej 35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 10, 40 lub 80 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże), natomiast pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 20, 80 lub 160 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże).<sup data-drug="DIOVAN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała 19

Po dwutygodniowym okresie leczenia walsartan spowodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki. Wszystkie trzy poziomy dawkowania (małe, średnie i duże) wykazały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego względem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg.²⁰

Następnie pacjentów ponownie zrandomizowano do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy placebo. U pacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najniższe wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były o 4 i 7 mmHg niższe od wartości uzyskanych w grupie placebo. Natomiast u pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu najniższe skurczowe ciśnienie tętnicze było podobne do obserwowanego w grupie placebo.²¹

Podsumowując, walsartan wykazał konsekwentne działanie przeciwnadciśnieniowe zależne od dawki we wszystkich podgrupach demograficznych.²²

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku od 1 do 5 lat

W populacji dzieci młodszych przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 291 pacjentów w wieku od 1 roku do 5 lat. Do badań nie włączono dzieci poniżej 1 roku życia.²³

W pierwszym badaniu z udziałem 90 pacjentów nie wykazano odpowiedzi na podaną dawkę leku. Natomiast w drugim badaniu, które objęło 75 pacjentów, wyższe dawki walsartanu prowadziły do większego obniżenia ciśnienia tętniczego.²⁴

Trzecie badanie było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, które miało na celu ocenę odpowiedzi na dawkę walsartanu u 126 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 5 lat, z przewlekłą chorobą nerek (PChN) lub bez PChN. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej walsartan w dawce 0,25 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc.²⁵

W punkcie końcowym badania zaobserwowano większy spadek średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w grupie otrzymującej wyższą dawkę walsartanu. Spadek średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. wynosił 8,5/6,8 mmHg, natomiast w grupie otrzymującej 0,25 mg/kg mc. – 4,1/0,3 mmHg (p=0,0157/p<0,0001).<sup data-drug="DIOVAN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W punkcie końcowym spadek średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. i 0,25 mg/kg mc. wynosił odpowiednio 8,5/6,8 mmHg i 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p26

Podobny efekt zaobserwowano w podgrupie pacjentów z PChN, gdzie spadek średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. wynosił 9,2/6,5 mmHg, a w grupie otrzymującej 0,25 mg/kg mc. – jedynie 1,2/+1,3 mmHg (wzrost ciśnienia rozkurczowego).²⁷

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z produktem leczniczym Diovan we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego.²⁸