Właściwości farmakodynamiczne leku Daroxomb

Daroxomb (dabigatran eteksylan) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, będąc bezpośrednim inhibitorem trombiny (kod ATC: B01AE07). Lek ten wykazuje złożone działanie przeciwzakrzepowe, które jest wynikiem specyficznego mechanizmu działania oraz właściwości farmakodynamicznych.¹

Mechanizm działania

Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem, który sam w sobie nie wykazuje działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu i przekształceniu do dabigatranu w wyniku hydrolizy katalizowanej przez esterazę w osoczu i w wątrobie. Dabigatran stanowi główną substancję czynną znajdującą się w osoczu i działa jako silny, kompetycyjny, odwracalny, bezpośredni inhibitor trombiny.²

Kluczowym aspektem działania dabigatranu jest zahamowanie trombiny (proteazy serynowej), co zapobiega powstawaniu zakrzepu. Mechanizm ten polega na blokowaniu przemiany fibrynogenu w fibrynę podczas kaskady krzepnięcia. Dodatkowo, dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną oraz agregację płytek indukowaną trombiną.³

Działanie farmakodynamiczne

Skuteczność i aktywność przeciwzakrzepowa dabigatranu została potwierdzona w badaniach na zwierzętach przeprowadzonych in vivo i ex vivo, gdzie wykazano działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu po podaniu dożylnym oraz dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy.⁴

Badania kliniczne fazy II potwierdziły ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym. Dabigatran wywiera wpływ na parametry koagulologiczne, powodując wydłużenie czasu trombinowego (TT), czasu ekarynowego (ECT) oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT).⁵

Testy monitorowania przeciwzakrzepowego działania dabigatranu

Do monitorowania działania przeciwzakrzepowego dabigatranu wykorzystuje się kilka testów:

• Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu (dTT) – pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. W przypadku gdy stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia.⁶
• Czas ekarynowy (ECT) – umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.⁷
• Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) – jest powszechnie dostępnym testem stanowiącym przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Test ten ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie przy dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT wskazują na antykoagulację u pacjenta, choć należy je interpretować z ostrożnością.⁸

Powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dostarczają wskazówek do oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub wartości badania krzepnięcia (np. APTT) mierzonego w stężeniu minimalnym.⁹

Stężenia osoczowe dabigatranu w prewencji pierwotnej ŻChZZ

W kontekście prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegach ortopedycznych, zaobserwowano następujące stężenia osoczowe dabigatranu:

• Maksymalne stężenie osoczowe (stan stacjonarny, po 3 dniach terapii) – średnia geometryczna wynosiła 70,8 ng/ml (zakres 25-75 percentyla: 35,2-162 ng/ml), mierzona około 2 godziny po podaniu 220 mg dabigatranu eteksylanu.¹⁰
• Najniższe stężenie dabigatranu – średnia geometryczna mierzona na końcu przedziału dawkowania (tj. 24 godziny po dawce 220 mg dabigatranu) wynosiła 22,0 ng/ml (zakres 25-75 percentyla: 13,0-35,7 ng/ml).¹¹

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 ml/min) leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzonego na końcu przedziału dawkowania wynosiła 47,5 ng/ml (zakres 25-75 percentyla: 29,6-72,2 ng/ml).¹²

U pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 220 mg raz na dobę w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego:

• wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosiła 67 ng/ml¹³
• wartość 90 percentyla APTT (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosiła 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy¹⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Analiza skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu opiera się na wynikach badań klinicznych, które potwierdzają jego skuteczność w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegach ortopedycznych.

Badania kliniczne w zapobieganiu ŻChZZ po rozległych zabiegach ortopedycznych

Skuteczność dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej została oceniona w dwóch dużych randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby:

• RE-MODEL – badanie dotyczące pacjentów poddawanych alloplastyce stawu kolanowego, z okresem leczenia 6-10 dni (2076 pacjentów)¹⁵
• RE-NOVATE – badanie dotyczące pacjentów poddawanych alloplastyce stawu biodrowego, z okresem leczenia 28-35 dni (3494 pacjentów)¹⁶

W obu badaniach pacjenci otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg lub 110 mg w ciągu 1-4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub 220 mg raz na dobę (po zapewnieniu hemostazy), lub enoksaparynę w dawce 40 mg dzień przed zabiegiem, a następnie codziennie.¹⁷

W badaniach oceniano następujące punkty końcowe:

• Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy: wszystkie epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) – w tym zatorowość płucna (ZP), proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich (ZŻG), zarówno objawowa jak i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii, oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny.¹⁸
• Drugorzędowy punkt końcowy: duży epizod żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (w tym zatorowość płucna, proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich, zarówno objawowa jak i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii) oraz zgony związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową – uznawany za bardziej znaczący klinicznie.¹⁹

Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu eteksylanu w dawkach 220 mg i 150 mg było statystycznie nie gorsze niż działanie enoksaparyny pod względem całkowitych epizodów ŻChZZ i umieralności całkowitej. Dla dawki 150 mg estymacja punktowa częstości występowania dużych epizodów ŻChZZ i umieralności z powodu ŻChZZ była nieco gorsza niż dla enoksaparyny. Lepsze wyniki obserwowano dla dawki 220 mg, gdzie estymacja punktowa występowania dużych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż dla enoksaparyny.²⁰

Charakterystyka populacji badanej

Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku powyżej 65 lat. Nie zaobserwowano różnic pod względem skuteczności i bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami w fazie 3 badań klinicznych. ^{65 lat. W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skuteczności i bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.”>21}

W populacji badanej w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (łącznie 5539 leczonych pacjentów) występowały następujące schorzenia współistniejące:

• nadciśnienie tętnicze – 51% pacjentów
• cukrzyca – 9% pacjentów
• choroba wieńcowa – 9% pacjentów
• niewydolność żylna w wywiadzie – 20% pacjentów

Żadne z powyższych schorzeń nie miało wpływu na wynik działania dabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ ani na częstość krwawień.²²

Wpływ pochodzenia etnicznego

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w działaniu leku pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i rasy żółtej.²³

Dane dotyczące dużych epizodów ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ były spójne z pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności. Szczegółowe dane dotyczące ogólnej liczby epizodów ŻChZZ, zgonów z jakiejkolwiek przyczyny oraz potwierdzonych punktów końcowych dla dużych krwawień zawarte są w szczegółowych tabelach wyników badań.²⁴