Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylat (Daroxomb) może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z wieloma produktami leczniczymi, co może wpływać na skuteczność terapii oraz bezpieczeństwo pacjenta. Interakcje te zachodzą głównie za pośrednictwem białek transportowych, szczególnie glikoproteiny P (P-gp), której dabigatran eteksylat jest substratem. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla optymalnego prowadzenia terapii przeciwzakrzepowej.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych P-gp

Podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylatu zgodnie z zaleceniami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego.²

Inhibitory P-gp – leki przeciwwskazane do stosowania z dabigatranem

Niektóre silne inhibitory P-gp są bezwzględnie przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylatem ze względu na znaczący wzrost stężenia dabigatranu w osoczu i związane z tym zwiększone ryzyko krwawień. Do tych leków należą:³

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC₀₋∞ i Cₘₐₓ dabigatranu odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.⁴
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC₀₋∞ i Cₘₐₓ dabigatranu przy wielokrotnym podaniu 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.⁵
• Itrakonazol i cyklosporyna – na podstawie badań in vitro oczekuje się podobnego efektu jak przy stosowaniu ketokonazolu.⁶
• Glekaprewir i pibrentaswir – jednoczesne stosowanie tych leków z dabigatranem eteksylatem zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.⁷

Inhibitory P-gp – leki wymagające zachowania ostrożności

Poniższe inhibitory P-gp nie są przeciwwskazane, ale wymagają zachowania szczególnej ostrożności i ewentualnego dostosowania dawki dabigatranu eteksylatu:

• Takrolimus – badania in vitro wykazały, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny, jednak jest on słabszym inhibitorem niż silne inhibitory P-gp.⁸
• Werapamil – wpływ werapamilu na dabigatran różni się w zależności od momentu podania i postaci farmaceutycznej. Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylatu (zwiększenie Cₘₐₓ około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie). Efekt ten zmniejszał się przy stosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu lub po podawaniu dawek wielokrotnych.⁹
• Amiodaron – zwiększa wartości AUC i Cₘₐₓ dabigatranu odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu.¹⁰
• Chinidyna – powoduje zwiększenie AUCτ,ss i Cₘₐₓ,ss dabigatranu średnio, odpowiednio, około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie.¹¹
• Klarytromycyna – powoduje wzrost AUC około 1,19-krotny i wzrost Cₘₐₓ około 1,15-krotny.¹²
• Tikagrelor – po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylatu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cₘₐₓ dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46-krotnie.¹³
• Pozakonazol – wykazuje działanie hamujące P-gp, lecz nie został przebadany klinicznie z dabigatranem. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu.¹⁴

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylatu z induktorami P-gp, takimi jak:¹⁵

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony po zakończeniu leczenia ryfampicyną.¹⁶
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina

Jednoczesne stosowanie powyższych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu i skuteczność przeciwzakrzepową.¹⁷

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy, takich jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy. Leki te wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor), jednak ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie było badane.¹⁸

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie lub brak doświadczenia z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylatem:¹⁹

• Niefrakcjonowane heparyny (UFH)
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
• Produkty lecznicze trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi (antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon)

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²⁰

NLPZ i leki przeciwpłytkowe

Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w krótkotrwałym leczeniu bólu nie wykazało zwiększonego ryzyka krwawienia podczas jednoczesnego podawania z dabigatranem eteksylatem. Jednak w badaniu klinicznym fazy III (RE-LY) przewlekłe stosowanie NLPZ zwiększało ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylatu, jak i warfaryny.²¹

Klopidogrel – u zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylatu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Jednak po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUCτ,ss oraz Cₘₐₓ,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.²²

Kwas acetylosalicylowy (ASA) – skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg.²³

Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) – nie badano szczegółowo skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna, z dabigatranem eteksylatem. Po zmianie trzydniowego leczenia enoksaparyną (40 mg raz dziennie) na dabigatran, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samego dabigatranu. Obserwowano wyższą aktywność anty-FXa/FIIa po podaniu dabigatranu po wstępnym leczeniu enoksaparyną, co prawdopodobnie wynika z efektu przeniesienia leczenia enoksaparyną.²⁴

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i noradrenaliny (SNRI)

Stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) spowodowało wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną (RE-LY) we wszystkich badanych grupach.²⁵

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol – podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem w badaniach klinicznych, jednak nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem.²⁶

Ranitydyna – podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylatem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²⁷

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylat i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. W związku z tym nie należy oczekiwać interakcji związanych z tym mechanizmem.²⁸

Interakcje dabigatranu eteksylatu z alkoholem

Charakterystyka produktu leczniczego nie zawiera bezpośrednich danych dotyczących interakcji dabigatranu eteksylatu z alkoholem. Jednak należy zwrócić uwagę na następujące potencjalne problemy:

Spożywanie alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylatem może zwiększać ryzyko krwawienia z następujących przyczyn:

• Alkohol działa przeciwpłytkowo, hamując agregację płytek krwi, co w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym dabigatranu może nasilać efekt antykoagulacyjny
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wątroby, co może wpływać na metabolizm leków i hemostazę
• Spożycie alkoholu może zwiększać ryzyko urazów, a tym samym ryzyko krwawień u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe
• Alkohol może nasilać działanie innych leków stosowanych jednocześnie z dabigatranem, które same w sobie zwiększają ryzyko krwawienia (np. NLPZ, leki przeciwpłytkowe)

W związku z powyższym zaleca się:

• Ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylatem
• Poinformowanie pacjenta o potencjalnym zwiększeniu ryzyka krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu
• Szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami wątroby, którzy przyjmują dabigatran i spożywają alkohol

Tabela interakcji z dabigatranem eteksylatem

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje dabigatranu eteksylatu z innymi lekami, ich mechanizm, wpływ na stężenie dabigatranu oraz zalecane postępowanie kliniczne. Poziom istotności interakcji oceniono na podstawie potencjalnego ryzyka dla pacjenta i wpływu na skuteczność terapii przeciwzakrzepowej.²⁹