Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan, substancja czynna produktu leczniczego Daroxomb, jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega przemianie do dabigatranu – aktywnej formy leku w osoczu. Proces ten zachodzi szybko i całkowicie poprzez hydrolizę katalizowaną przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%¹.

Wchłanianie

U zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, z osiągnięciem maksymalnego stężenia (Cmax) w ciągu 0,5-2,0 godzin po podaniu².

Wchłanianie w okresie pooperacyjnym

W okresie pooperacyjnym (1-3 godziny po zabiegu) obserwuje się odmienną kinetykę wchłaniania leku w porównaniu do zdrowych ochotników. Proces wchłaniania jest wtedy:

• Względnie powolny
• Charakteryzuje się jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w czasie
• Pozbawiony jest wysokich wartości maksymalnego stężenia w osoczu

W takich okolicznościach dabigatran osiąga maksymalne stężenie w osoczu dopiero po około 6 godzinach od podania. Przyczyną są czynniki takie jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutki zabiegu chirurgicznego³.

Badania wykazały, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania zazwyczaj dotyczy wyłącznie dnia operacji. W późniejszym okresie dabigatran wchłania się już szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu⁴.

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Pokarm nie wpływa na całkowitą dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, natomiast wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Zarówno Cmax jak i AUC wykazują proporcjonalność do zastosowanej dawki⁵.

Znaczenie integralności kapsułek

Szczególnie istotne jest zachowanie integralności kapsułek z hydroksypropylometylocelulozą (HPMC). Przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki może prowadzić do zwiększenia biodostępności produktu leczniczego po podaniu doustnym o 75% po dawce pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu z preparatem w postaci nienaruszonych kapsułek. Dlatego w praktyce klinicznej należy zawsze zachowywać integralność kapsułek, by uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu⁶.

Dystrybucja

Dabigatran wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu (34-35%), co jest niezależne od stężenia leku. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 litrów, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie. Wskazuje to na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu⁷.

Metabolizm

Badania metabolizmu i wydalania dabigatranu przeprowadzono z wykorzystaniem pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Wykazano, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%), podczas gdy z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki. Całkowity odzysk radioaktywności w ciągu 168 godzin od podania dawki wahał się od 88 do 94%⁸.

Dabigatran ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym, tworząc farmakologicznie aktywne acyloglukuronidy. Występują cztery izomery pozycyjne:

• 1-O-acyloglukuronid
• 2-O-acyloglukuronid
• 3-O-acyloglukuronid
• 4-O-acyloglukuronid

Każdy z tych izomerów stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywano jedynie przy zastosowaniu metod analitycznych o wysokiej czułości⁹.

Dabigatran jest wydalany przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego¹⁰.

Eliminacja

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się według modelu dwuwykładniczego. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych osób w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania wydłuża się do około 12-14 godzin¹¹.

Okres półtrwania nie zależy od dawki, natomiast wydłuża się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, co zostało przedstawione szczegółowo w tabeli poniżej¹².

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

Niewydolność nerek istotnie wpływa na właściwości farmakokinetyczne dabigatranu. W badaniach fazy I wykazano:

• U dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) ekspozycja na dabigatran (AUC) jest około 2,7 razy większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek
• U dorosłych pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) ekspozycja (AUC) jest około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy w porównaniu do populacji bez niewydolności nerek

¹³.

¹⁴

W randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, zaobserwowano:

• Średnie geometryczne minimalne stężenie (przed podaniem kolejnej dawki): 155 ng/mL (gCV 76,9%)
• Średnie geometryczne maksymalne stężenie (2 godziny po podaniu ostatniej dawki): 202 ng/mL (gCV 70,6%)

¹⁵.

Hemodializa a farmakokinetyka dabigatranu

Zbadano wpływ hemodializy na klirens dabigatranu u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Podczas 4-godzinnej dializy, przy tempie przepływu dializatu 700 mL/min oraz przepływie krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min, usunięto 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi do wartości 300 mL/min¹⁶.

Wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu zmniejsza się jego działanie przeciwzakrzepowe. Dializa nie wpływa na stosunek parametrów farmakokinetycznych do farmakodynamicznych (PK/PD)¹⁷.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone u osób w podeszłym wieku wykazały istotne zmiany w porównaniu do młodszych pacjentów:

• Zwiększenie AUC o 40-60%
• Zwiększenie Cmax o ponad 25%

¹⁸.

W badaniu RE-LY potwierdzono wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran:

• U pacjentów w wieku ≥ 75 lat stężenia minimalne były wyższe o około 31%
• U pacjentów w wieku < 65 lat stężenia minimalne były niższe o około 22%

w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 a 75 lat¹⁹.

Zaburzenia czynności wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian w ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej²⁰.

Wpływ masy ciała

Masa ciała pacjenta ma wpływ na farmakokinetykę dabigatranu:

• U dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg
• Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej 50-100 kg, nie wykazując wyraźnych różnic w farmakokinetyce

Dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone²¹.

Płeć

W badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentek płci żeńskiej obserwowano około 40-50% większą całkowitą ekspozycję na substancję czynną. Pomimo tej różnicy nie zaleca się modyfikacji dawkowania ze względu na płeć²².

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami:

• Rasy białej
• Rasy czarnej
• Pochodzenia latynoamerykańskiego
• Rasy żółtej

²³

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu dzieciom i młodzieży zgodnie z algorytmem dawkowania zdefiniowanym w protokole badania prowadzi do ekspozycji porównywalnej z obserwowaną u osób dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) i zatorowością płucną (ZP). W zbiorczej analizie danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) wynosiła:

• 53,9 ng/mL u pacjentów w wieku od 0 do < 2 lat
• 63,0 ng/mL u pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat
• 99,1 ng/mL u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat

²⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono żadnych interakcji między dabigatranem a następującymi substancjami:

• Atorwastatyną (CYP3A4)
• Digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp)
• Diklofenakiem (CYP2C9)

²⁵