Właściwości farmakokinetyczne
Curacne 40 mg 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne izotretynoiny

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych izotretynoiny, substancji czynnej produktu leczniczego Curacne 40 mg, kapsułki miękkie. Dane obejmują proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu.¹

Wchłanianie

Wchłanianie izotretynoiny z przewodu pokarmowego charakteryzuje się zmiennością międzyosobniczą oraz liniową zależnością od dawki w zakresie stężeń terapeutycznych. Ze względu na brak dożylnych postaci leku, całkowita biodostępność izotretynoiny nie została precyzyjnie określona. Na podstawie ekstrapolacji wyników badań przeprowadzonych na psach można jednak wnioskować, że biodostępność ogólna izotretynoiny jest stosunkowo niewielka i wykazuje zmienność osobniczą.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność izotretynoiny jest obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Przyjmowanie leku podczas posiłku powoduje dwukrotne zwiększenie biodostępności w porównaniu do podania na czczo.³

Dystrybucja

Izotretynoina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami (99,9%). Objętość dystrybucji izotretynoiny u człowieka nie została dokładnie określona ze względu na brak dostępnych dożylnych postaci leku przeznaczonych do stosowania u ludzi.⁴

Dostępne dane dotyczące dystrybucji izotretynoiny do tkanek u ludzi są ograniczone. Wiadomo jednak, że stężenia izotretynoiny w naskórku są około dwukrotnie niższe niż stężenia w surowicy. Ze względu na ograniczone przenikanie izotretynoiny do krwinek czerwonych, stężenie leku w surowicy jest około 1,7 razy wyższe niż w pełnej krwi.⁵

Metabolizm

Po podaniu doustnym izotretynoiny zidentyfikowano trzy główne metabolity w surowicy:⁶

• 4-oksoizotretynoinę
• tretynoinę (kwas all-trans-retynowy)
• 4-oksotretynoinę

Wykazano aktywność biologiczną wszystkich wymienionych metabolitów w kilku testach in vitro. Badania kliniczne potwierdziły, że 4-oksoizotretynoina ma istotne znaczenie dla działania terapeutycznego izotretynoiny, przyczyniając się do zmniejszenia wydzielania łoju, mimo że nie wpływa na stężenie izotretynoiny i tretynoiny w osoczu.⁷

Wśród mniej istotnych metabolitów wymienia się produkty glukuronizacji. Głównym metabolitem jest 4-oksoizotretynoina, której stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest 2,5 razy wyższe niż stężenie związku macierzystego.⁸

Istotnym aspektem metabolizmu izotretynoiny jest interkonwersja (wzajemne odwracalne przemiany) między izotretynoiną a tretynoiną (kwasem all-trans-retynowym). W wyniku tego procesu szacuje się, że 20-30% dawki izotretynoiny ulega przemianom na drodze izomeryzacji. Szlak ten powoduje, że metabolizm tretynoiny jest ściśle powiązany z metabolizmem izotretynoiny.⁹

Dodatkowo, krążenie jelitowo-wątrobowe może odgrywać znaczącą rolę w farmakokinetyce izotretynoiny u człowieka. Badania metabolizmu in vitro wykazały udział kilku enzymów układu cytochromu CYP w przekształcaniu izotretynoiny w 4-okso-izotretynoinę i tretynoinę, przy czym żaden z izoenzymów nie odgrywa dominującej roli. Warto podkreślić, że zarówno izotretynoina, jak i jej metabolity nie wywierają istotnego wpływu na aktywność układu cytochromu P450.¹⁰

Eliminacja

Wydalanie izotretynoiny z organizmu następuje zarówno z moczem, jak i z kałem. Badania z zastosowaniem izotretynoiny znakowanej izotopem radioaktywnym wykazały, że w przybliżeniu równe części podanej dawki są wykrywane w moczu i kale.¹¹

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji niezmienionej postaci izotretynoiny u pacjentów z trądzikiem wynosi średnio 19 godzin. W przypadku głównego metabolitu – 4-oksoizotretynoiny – okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji jest dłuższy i wynosi średnio 29 godzin.¹²

Należy zaznaczyć, że izotretynoina jest fizjologicznym retynoidem. Po upływie około 2 tygodni od zakończenia terapii izotretynoiną uzyskuje się stężenia charakterystyczne dla endogennych retynoidów.¹³

Farmakokinetyka w wybranych populacjach

Dane dotyczące farmakokinetyki izotretynoiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co wynika z faktu, że izotretynoina jest przeciwwskazana w tej grupie pacjentów.¹⁴

W przypadku niewydolności nerek nie obserwuje się istotnego klinicznie zmniejszenia klirensu osoczowego izotretynoiny ani jej głównego metabolitu – 4-oksoizotretynoiny.¹⁵