Właściwości farmakokinetyczne
Crusia 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej, substancji czynnej leku Crusia, zostały gruntownie przebadane w kontekście różnych schematów dawkowania i dróg podania. Ocena parametrów farmakokinetycznych opiera się głównie na pomiarze aktywności anty-Xa i anty-IIa w osoczu po podaniu podskórnym i dożylnym w zalecanych dawkach. Wszystkie oznaczenia farmakokinetyczne przeprowadzono przy użyciu zwalidowanej metody amidolitycznej, zapewniającej wiarygodność uzyskanych wyników.¹

Wchłanianie i biodostępność

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się doskonałą biodostępnością po podaniu podskórnym. Bezwzględna biodostępność leku po podaniu tą drogą, oceniana na podstawie aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Jest to istotna cecha preparatu, zapewniająca pełne wykorzystanie podanej dawki.²

Maksymalna aktywność po podaniu podskórnym

Po podskórnym wstrzyknięciu enoksaparyny, maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3-5 godzinach i osiąga następujące wartości, zależne od zastosowanej dawki:

• około 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• około 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• około 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• około 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

Te dane wskazują na przewidywalny, zależny od dawki wzrost aktywności anty-Xa w osoczu.³

Schematy dawkowania i osiąganie stanu stacjonarnego

Charakterystyka farmakokinetyczna enoksaparyny różni się w zależności od zastosowanego schematu dawkowania:

Po podaniu dożylnego bolusa 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnej dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynosiły 1,16 j.m./ml (n=16). Średnia ekspozycja w tym przypadku osiągnęła 88% poziomu stanu stacjonarnego, który zostaje osiągnięty już w drugim dniu leczenia.⁴

W przypadku dawki 4000 j.m. (40 mg) lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podawanej podskórnie raz na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w drugim dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest około 15% wyższy niż po podaniu pojedynczej dawki.⁵

Przy podskórnym podawaniu dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stan stacjonarny zostaje osiągnięty w 3. lub 4. dniu leczenia. W tym przypadku średnia ekspozycja jest o około 65% wyższa niż po podaniu pojedynczej dawki, a średnie maksymalne i minimalne stężenia wynoszą odpowiednio około 1,2 j.m./ml i 0,52 j.m./ml.⁶

Warto zauważyć, że objętość wstrzykiwanego produktu i stężenie dawki z zakresu 100-200 mg/ml nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne leku u zdrowych ochotników.⁷

Zmienność i kumulacja

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wykazują zależność liniową względem zalecanych dawek, co ułatwia przewidywanie efektów terapeutycznych. Zarówno zmienność wewnątrzosobnicza, jak i międzyosobnicza jest niewielka, co stanowi istotną zaletę kliniczną. Dodatkowo, nie obserwuje się kumulacji leku w organizmie po wielokrotnym podaniu podskórnym.⁸

Aktywność anty-IIa

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest znacząco niższa w porównaniu do aktywności anty-Xa – jest około 10-krotnie mniejsza. Maksymalna aktywność anty-IIa występuje po 3-4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego i osiąga:

• 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

Ta różnica w aktywności anty-Xa i anty-IIa jest charakterystyczna dla heparyn drobnocząsteczkowych, w tym enoksaparyny.⁹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co zbliżone jest do objętości krwi w organizmie. To sugeruje, że lek dystrybuuje się głównie w przestrzeni wewnątrznaczyniowej, co jest korzystne z punktu widzenia jego działania przeciwzakrzepowego.¹⁰

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie. Proces ten polega na rozpadzie cząsteczek na fragmenty o mniejszej masie cząsteczkowej, co wiąże się ze znacznym zmniejszeniem ich aktywności biologicznej. Rozpad ten następuje w wyniku dwóch głównych mechanizmów:

• desulfacji (rozerwania wiązań dwusiarczkowych)
• depolimeryzacji (rozerwania łańcucha cząsteczki)

Te procesy prowadzą do powstawania metabolitów o zredukowanej aktywności antykoagulacyjnej.¹¹

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem, co przekłada się na jej względnie długi okres półtrwania. Średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹²

Eliminacja enoksaparyny przebiega jako proces jednofazowy, a okres półtrwania różni się w zależności od schematu dawkowania:

• około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym
• około 7 godzin po wielokrotnym podaniu

Te wartości zapewniają wystarczająco długi czas działania leku przy zachowaniu dogodnych schematów dawkowania.¹³

W procesie eliminacji istotną rolę odgrywają nerki. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe (obejmujące zarówno aktywne, jak i nieaktywne produkty rozpadu) wynosi 40% dawki.¹⁴

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej u pacjentów w podeszłym wieku są zasadniczo podobne do tych obserwowanych u osób młodszych, pod warunkiem zachowania prawidłowej czynności nerek. Należy jednak pamiętać, że z wiekiem czynność nerek ulega fizjologicznemu pogorszeniu, co może prowadzić do zmniejszonej eliminacji leku. Z tego powodu u pacjentów w podeszłym wieku może być konieczne dostosowanie dawkowania lub szczególna ostrożność w stosowaniu leku.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę obserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, którego nasilenie korelowało ze stopniem zaburzeń czynności wątroby ocenianych według skali Childa-Pugha. Mechanizm tego zjawiska jest związany głównie ze zmniejszonym poziomem antytrombiny III (ATIII) w wyniku zmniejszonej syntezy tego białka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Istnieje liniowa zależność między klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na aktywność anty-Xa (mierzoną jako AUC) zależy od stopnia ich nasilenia:

• Przy łagodnych zaburzeniach (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) i umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) ekspozycja na anty-Xa ulega nieznacznemu zwiększeniu po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.
• Przy ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny < 30 ml/min) AUC w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.

Te obserwacje uzasadniają konieczność modyfikacji dawkowania lub zachowania szczególnej ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.<sup data-drug="Crusia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/minutę) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/minutę) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 18

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej u pacjentów poddawanych hemodializie jest zbliżona do wartości obserwowanych w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25 j.m./kg mc. (0,25 mg/kg mc.), 50 j.m./kg mc. (0,50 mg/kg mc.) lub 100 j.m./kg mc. (1,0 mg/kg mc.). Jednakże pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest w tej grupie pacjentów dwa razy większe niż w grupie kontrolnej, co świadczy o zmniejszonym klirensie leku.¹⁹

Masa ciała

Masa ciała pacjenta może wpływać na farmakokinetykę enoksaparyny, co należy uwzględnić przy doborze dawki:

U zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega jednak zwiększeniu. U osób z otyłością obserwuje się mniejszy klirens leku skorygowany na masę ciała.²⁰

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów i podania podskórnego dawki 4000 j.m. (40 mg), obserwuje się zwiększenie ekspozycji na anty-Xa:

• o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg)
• o 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg)

w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała. Te obserwacje wskazują na potrzebę indywidualizacji dawkowania u pacjentów o nietypowej masie ciała.<sup data-drug="Crusia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (21

Interakcje farmakokinetyczne

Na podstawie przeprowadzonych badań nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi, gdy są one podawane jednocześnie. Jest to ważna informacja kliniczna, szczególnie w kontekście leczenia ostrych zespołów wieńcowych, gdzie często stosuje się terapię skojarzoną.²²