Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Etorykoksyb, substancja czynna leku Coxydyna, może wchodzić w interakcje z wieloma innymi lekami, zarówno na płaszczyźnie farmakodynamicznej, jak i farmakokinetycznej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych interakcji, które należy uwzględnić podczas terapii pacjentów przyjmujących ten lek ¹.

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe – U pacjentów długotrwale stosujących warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę powodowało zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) czasu protrombinowego o około 13%. Z tego powodu konieczne jest monitorowanie czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia etorykoksybem lub po modyfikacji jego dawki ².

Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II – Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), do których należy etorykoksyb, mogą osłabiać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególnej ostrożności wymaga jednoczesne stosowanie etorykoksybu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. odwodnionych lub w podeszłym wieku). W takich przypadkach może dojść do dalszego, zwykle odwracalnego pogorszenia funkcji nerek, włącznie z ryzykiem ostrej niewydolności nerek. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a funkcja nerek monitorowana na początku terapii skojarzonej oraz okresowo w jej trakcie ³.

Kwas acetylosalicylowy – Etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływa na działanie przeciwpłytkowe małych dawek kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. Należy jednak pamiętać, że takie połączenie zwiększa ryzyko owrzodzeń przewodu pokarmowego i innych zaburzeń w porównaniu do monoterapii etorykoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach większych niż profilaktyczne lub z innymi NLPZ ⁴.

Cyklosporyna i takrolimus – Chociaż interakcje etorykoksybu z tymi lekami nie były badane, jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z NLPZ może nasilać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny i takrolimusu. W przypadku łączenia etorykoksybu z tymi lekami konieczne jest monitorowanie czynności nerek ⁵.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków

Lit – NLPZ, w tym etorykoksyb, zmniejszają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków konieczne jest monitorowanie stężenia litu we krwi oraz dostosowanie jego dawki zarówno w trakcie terapii skojarzonej, jak i po odstawieniu etorykoksybu ⁶.

Metotreksat – Przeprowadzono badania dotyczące interakcji etorykoksybu w dawkach 60 mg, 90 mg lub 120 mg, stosowanego raz na dobę przez 7 dni, z metotreksatem (7,5-20 mg raz w tygodniu) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W przypadku etorykoksybu w dawce 120 mg wyniki badań były niejednoznaczne – w jednym badaniu nie stwierdzono wpływu na stężenie metotreksatu, natomiast w drugim odnotowano 28% wzrost stężenia metotreksatu w osoczu i 13% zmniejszenie klirensu nerkowego. Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy monitorować pod kątem potencjalnej toksyczności metotreksatu ⁷.

Doustne leki antykoncepcyjne – Etorykoksyb zwiększa ekspozycję na etynyloestradiol (EE) zawarty w doustnych lekach antykoncepcyjnych. Stosowanie etorykoksybu w dawce 60 mg jednocześnie z antykoncepcją zawierającą 35 mikrogramów etynyloestradiolu i 0,5-1 mg noretyndronu powodowało wzrost AUC0-24h EE w stanie stacjonarnym o 37%. Przy dawce 120 mg etorykoksybu wzrost ten wynosił 50-60%. Wybierając doustny lek antykoncepcyjny do stosowania z etorykoksybem, należy uwzględnić potencjalne zwiększenie stężenia EE, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych związanych z antykoncepcją hormonalną (np. żylnych incydentów zakrzepowych u kobiet z grupy ryzyka) ⁸.

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – Stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg jednocześnie z hormonalną terapią zastępczą zawierającą skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN™ 0,625 mg) przez 28 dni powodowało zwiększenie średniego AUC0-24h niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Wpływ mniejszych dawek etorykoksybu (30 mg, 60 mg i 90 mg) na długotrwałą terapię hormonalną nie został zbadany. Efekt etorykoksybu w dawce 120 mg na ekspozycję estrogenów był mniejszy o połowę niż obserwowany przy podwojeniu dawki PREMARIN™ z 0,625 mg do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a wyższe dawki preparatu PREMARIN™ w skojarzeniu z etorykoksybem nie były badane. Podczas wyboru pomenopauzalnej HTZ do stosowania z etorykoksybem należy uwzględnić możliwość zwiększenia stężenia estrogenów, które może podwyższać ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ ⁹.

Prednizon/prednizolon – Etorykoksyb nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu, co wykazano w badaniach klinicznych dotyczących interakcji ¹⁰.

Digoksyna – Etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę przez 10 dni nie wpływał na AUC0-24h digoksyny ani na jej wydalanie nerkowe w stanie stacjonarnym. Zaobserwowano zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny o około 33%, jednak u większości pacjentów nie ma to istotnego znaczenia klinicznego. Niemniej, pacjenci ze zwiększonym ryzykiem toksyczności digoksyny powinni być monitorowani podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu ¹¹.

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz

Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie izoenzymu SULT1E1. Powoduje to zwiększenie stężenia etynyloestradiolu w surowicy. Ze względu na ograniczone dane dotyczące działania sulfotransferaz i trwające badania nad ich znaczeniem klinicznym dla metabolizmu wielu leków, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z lekami metabolizowanymi głównie przez sulfotransferazy (np. salbutamol doustny, minoksydyl) ¹².

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP

Badania in vitro wskazują, że etorykoksyb nie hamuje izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. W badaniu u zdrowych ochotników stosujących etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie stwierdzono zmian aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, co oceniono na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny ¹³.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu

Główny szlak metaboliczny etorykoksybu zachodzi z udziałem enzymów układu CYP, przede wszystkim CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że również CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą brać udział w głównym szlaku metabolicznym, jednak ich rola nie została dokładnie określona w badaniach in vivo ¹⁴.

Ketokonazol – Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany zdrowym ochotnikom w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni, nie wpływał w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę pojedynczej dawki 60 mg etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%) ¹⁵.

Worykonazol i mikonazol – Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 – worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) – z etorykoksybem powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, jednak dostępne dane naukowe wskazują, że nie ma to znaczenia klinicznego ¹⁶.

Ryfampicyna – Ryfampicyna, silny induktor enzymów układu CYP, stosowana jednocześnie z etorykoksybem powoduje zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. To może prowadzić do nawrotu objawów choroby. Mimo to nie należy zwiększać dawki etorykoksybu ponad zalecaną w poszczególnych wskazaniach, ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących dawek wyższych od zalecanych w skojarzeniu z ryfampicyną ¹⁷.

Leki zobojętniające – Leki zobojętniające nie wpływają w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę etorykoksybu ¹⁸.

Interakcje etorykoksybu z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie etorykoksybu (Coxydyna) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego. Alkohol, podobnie jak NLPZ, może drażnić błonę śluzową żołądka i zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego. U pacjentów z chorobami układu krążenia alkohol w połączeniu z etorykoksybem może nasilać działanie hipotensyjne.

Metabolizm etorykoksybu zachodzi głównie z udziałem enzymów układu CYP, zwłaszcza CYP3A4. Alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, a w konsekwencji na metabolizm wielu leków, w tym etorykoksybu. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zachowania ostrożności i ograniczenia spożycia alkoholu podczas terapii etorykoksybem.

Tabela interakcji etorykoksybu z innymi produktami leczniczymi