Właściwości farmakodynamiczne leku Coxydyna

Etorykoksyb, substancja czynna leku Coxydyna, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby (kod ATC: M01AH05). Zrozumienie mechanizmu działania oraz profilu skuteczności i bezpieczeństwa etorykoksybu ma kluczowe znaczenie dla właściwego zastosowania tego leku w praktyce klinicznej.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie stosowanych dawek klinicznych. W badaniach farmakologicznych wykazano, że przy dawkach do 150 mg na dobę etorykoksyb powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2, nie wpływając istotnie na aktywność COX-1. Ta selektywność przekłada się na brak hamowania syntezy prostaglandyn w żołądku oraz brak wpływu na funkcję płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest istotnym enzymem uczestniczącym w powstawaniu prostaglandyn. Występuje w formie dwóch izoenzymów: COX-1 oraz COX-2. Z punktu widzenia mechanizmu działania leku niezwykle istotne jest zrozumienie różnicy między tymi izoformami:³

• COX-2 – jest izoenzymem indukowanym przez czynniki prozapalne, odpowiedzialnym za syntezę mediatorów prostanoidowych, które uczestniczą w procesach bólu, stanu zapalnego oraz gorączki. Poza tym izoenzym ten odgrywa istotną rolę w procesach fizjologicznych, takich jak owulacja, implantacja zarodka, zamknięcie przewodu tętniczego u płodu, a także w regulacji czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (w tym indukcji gorączki, percepcji bólu i funkcji poznawczych).⁴
• COX-2 może również odgrywać rolę w procesie gojenia się wrzodów. Chociaż enzym ten wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, nie ustalono jednoznacznie jego związku z procesem gojenia się wrzodów u ludzi.⁵

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna etorykoksybu została potwierdzona w szeregu badań klinicznych obejmujących różne jednostki chorobowe, w których lek ten wykazał istotne działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne.

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów etorykoksyb stosowany w dawce 60 mg raz na dobę wykazał znamienną skuteczność w zakresie zmniejszenia nasilenia bólu oraz poprawy oceny choroby dokonywanej przez pacjentów. Istotne jest, że korzystne efekty terapeutyczne obserwowano już w drugim dniu leczenia, a utrzymywały się one przez okres do 52 tygodni trwania terapii.⁶

W badaniach, w których stosowano dawkę 30 mg raz na dobę, potwierdzono przewagę etorykoksybu nad placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. Porównanie skuteczności różnych dawek wykazało, że etorykoksyb w dawce 60 mg zapewniał znacząco lepszą poprawę niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia.⁷ Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁸

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

W reumatoidalnym zapaleniu stawów etorykoksyb stosowany w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę wykazywał istotne działanie terapeutyczne w zakresie redukcji bólu, stanu zapalnego oraz poprawy zdolności ruchowej pacjentów. Korzystne efekty leczenia utrzymywały się przez cały 12-tygodniowy okres badania.⁹

Porównanie skuteczności dawek 60 mg i 90 mg wykazało, że obie dawki były skuteczniejsze od placebo. Dawka 90 mg wykazała jednak większą skuteczność w porównaniu z dawką 60 mg w ogólnej ocenie bólu dokonywanej przez pacjentów (Patient Global Assessment of Pain, skala 0-100 mm VAS), przy średniej poprawie -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).¹⁰

Zaostrzenie dny moczanowej

W leczeniu ostrych epizodów dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę, stosowany przez 8 dni, wykazał skuteczność porównywalną z indometacyną (50 mg trzy razy na dobę) w łagodzeniu umiarkowanego i ciężkiego bólu stawów oraz stanu zapalnego. Warto podkreślić, że efekt przeciwbólowy obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.¹¹

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa etorykoksyb stosowany w dawce 90 mg raz na dobę skutecznie zmniejszał ból kręgosłupa, stan zapalny i zesztywnienie, a także poprawiał funkcję ruchową. Korzystne działanie terapeutyczne pojawiało się już w drugim dniu leczenia i utrzymywało się przez cały 52-tygodniowy okres terapii.¹²

W kolejnym badaniu oceniano skuteczność etorykoksybu w dawkach 60 mg i 90 mg w porównaniu z naproksenem w dawce 1000 mg na dobę. Obie dawki etorykoksybu wykazały podobną skuteczność w porównaniu z naproksenem. Interesującą obserwacją było, że u pacjentów, którzy nie uzyskali zadowalającej kontroli bólu przy dawce 60 mg przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg skutkowało lepszą kontrolą bólu kręgosłupa (mierzoną w skali VAS 0-100 mm) ze średnią poprawą -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm) w porównaniu z kontynuacją leczenia dawką 60 mg.¹³

Ból pooperacyjny

W terapii bólu pooperacyjnego po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał istotne działanie przeciwbólowe. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym nasileniem bólu w chwili rozpoczęcia badania, etorykoksyb w dawce 90 mg wykazał:¹⁴

• Działanie przeciwbólowe porównywalne z ibuprofenem w dawce 600 mg (16,11 vs 16,39; P = 0,722)
• Silniejsze działanie przeciwbólowe niż paracetamol/kodeina w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001)
• Znacznie silniejsze działanie przeciwbólowe niż placebo (6,84; P < 0,001)

Powyższe wyniki uzyskano na podstawie pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6).

Interesującym aspektem skuteczności leku była również analiza odsetka pacjentów, którzy wymagali zastosowania dodatkowych leków przeciwbólowych (leki doraźne) w ciągu pierwszych 24 godzin. Odsetek ten wynosił odpowiednio:¹⁵

• Etorykoksyb 90 mg: 40,8%
• Ibuprofen 600 mg co 6 godzin: 25,5%
• Paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg co 6 godzin: 46,7%
• Placebo: 76,2%

Ważnym parametrem farmakokinetycznym w przypadku leczenia bólu ostrego jest czas do wystąpienia działania leku. W przypadku etorykoksybu w dawce 90 mg mediana czasu do zauważalnego złagodzenia bólu wynosiła 28 minut od przyjęcia leku.¹⁶

Bezpieczeństwo stosowania

Profil bezpieczeństwa etorykoksybu został szczegółowo oceniony w ramach Wielonarodowościowego programu dotyczącego zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (ang. Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm, MEDAL). Program ten miał charakter prospektywny i koncentrował się głównie na ocenie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego na podstawie danych z trzech randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem: badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE.¹⁷

Charakterystyka badań programu MEDAL

Badanie MEDAL koncentrowało się na ocenie wyników sercowo-naczyniowych i objęło 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS. Pacjenci otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁸

Badania EDGE i EDGE II miały na celu porównanie tolerancji ze strony układu żołądkowo-jelitowego podczas stosowania etorykoksybu i diklofenaku:¹⁹

• Badanie EDGE – obejmowało 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (1,5-krotność dawki zalecanej w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca).²⁰
• Badanie EDGE II – obejmowało 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).²¹

Łącznie w programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca). U około 12 800 pacjentów leczenie trwało dłużej niż 24 miesiące. Populacja badania charakteryzowała się szerokim spektrum wyjściowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej lub przezskórną interwencję wieńcową. W trakcie badania dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz małych dawek kwasu acetylosalicylowego.²²

Ogólne wyniki bezpieczeństwa

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa z programu MEDAL dostarczyła następujących kluczowych obserwacji:²³

• Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem a diklofenakiem.
• Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek występowały częściej w grupie stosującej etorykoksyb niż diklofenak, przy czym efekt ten był zależny od dawki.
• Działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej u pacjentów stosujących diklofenak niż etorykoksyb.
• W badaniach EDGE i EDGE II częstość występowania działań niepożądanych oraz w badaniu MEDAL częstość występowania działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub prowadzących do przerwania leczenia była większa w przypadku etorykoksybu niż diklofenaku.

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Szczegółowa analiza bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego wykazała, że częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna między grupami otrzymującymi etorykoksyb i diklofenak.²⁴

Ważnym aspektem tej analizy jest fakt, że nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania zdarzeń zakrzepowych między etorykoksybem a diklofenakiem w żadnej z badanych podgrup, niezależnie od wyjściowego profilu ryzyka sercowo-naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.²⁵