Właściwości farmakokinetyczne karwedylolu

Karwedylol, substancja czynna produktu leczniczego Coryol (6,25 mg, tabletki), charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który należy rozpatrywać z uwzględnieniem jego stereochemicznej budowy oraz specyficznych właściwości fizykochemicznych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku z podziałem na kluczowe procesy.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Karwedylol po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu kapsułki 25 mg osiąga wartość 21 mg/l po około 1,5 godziny (tmax) od przyjęcia leku. Istotną cechą farmakokinetyki karwedylolu jest liniowa zależność pomiędzy wielkością zastosowanej dawki a uzyskanym stężeniem w surowicy krwi.²

Karwedylol podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, co prowadzi do stosunkowo niskiej bezwzględnej dostępności biologicznej wynoszącej około 25% u zdrowych mężczyzn. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, karwedylol jest mieszaniną racemiczną, w której enancjomery charakteryzują się odmiennym profilem farmakokinetycznym. S-(-)-enancjomer metabolizowany jest szybciej niż R-(+)-enancjomer, co przekłada się na ich różną dostępność biologiczną po podaniu doustnym: 15% dla S-(-)-enancjomeru w porównaniu do 31% dla R-(+)-enancjomeru.³

Maksymalne stężenie R-enancjomeru karwedylolu w osoczu jest w przybliżeniu 2 razy większe niż S-enancjomeru. Warto zaznaczyć, że pokarm nie wpływa na biodostępność i maksymalne stężenie karwedylolu w surowicy, chociaż wydłuża czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu.⁴

Badania in vitro oraz in vivo potwierdzają, że karwedylol jest substratem aktywnego transportera – glikoproteiny P, która odgrywa istotną rolę w procesach wchłaniania i dystrybucji leku.⁵

Dystrybucja w organizmie

Karwedylol należy do związków o dużej lipofilności, co determinuje jego silne wiązanie z białkami osocza (około 95%). Objętość dystrybucji karwedylolu waha się od 1,5 do 2 l/kg, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek. U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się zwiększenie objętości dystrybucji leku.⁶

Metabolizm i biotransformacja

Karwedylol podlega intensywnym procesom biotransformacji, głównie w wątrobie. Dominującymi szlakami metabolicznymi są utlenianie i sprzęganie, prowadzące do powstania metabolitów wydalanych przede wszystkim z żółcią. W badaniach na zwierzętach stwierdzono zjawisko jelitowo-wątrobowego krążenia substancji macierzystej.⁷

W wyniku demetylacji i hydroksylacji pierścienia fenolowego powstają trzy metabolity, które zachowują zdolność blokowania receptorów beta-adrenergicznych, co może mieć znaczenie dla aktywności farmakologicznej leku.⁸

Badania farmakokinetyczne u ludzi wykazały, że metabolizm oksydacyjny karwedylolu jest stereoselektywny. W procesach utleniania i hydroksylacji uczestniczą różne izoenzymy cytochromu P450, w tym:⁹

• CYP2D6
• CYP3A4
• CYP2E1
• CYP2C9
• CYP1A2

Na podstawie badań z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów ustalono, że R-enancjomer karwedylolu jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, natomiast S-enancjomer przez CYP2D6 i CYP2C9.¹⁰

Polimorfizm genetyczny

Wyniki klinicznych badań farmakokinetycznych wskazują na istotną rolę polimorfizmu genetycznego CYP2D6 w metabolizmie karwedylolu. U osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 obserwuje się zwiększone stężenia zarówno R-enancjomeru, jak i S-enancjomeru karwedylolu.¹¹

Wpływ genotypu CYP2D6 na farmakokinetykę obu enancjomerów karwedylolu został potwierdzony w badaniach farmakokinetycznych populacji, jednak istnieją również badania, które nie potwierdziły tej zależności. Uznaje się, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczone znaczenie kliniczne.¹²

Eliminacja

Karwedylol jest wydalany z organizmu głównie w postaci metabolitów. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg, około 60% karwedylolu w postaci metabolitów jest wydalane z żółcią w kale w ciągu 11 dni. Natomiast po jednorazowym podaniu doustnym, tylko 16% karwedylolu lub jego metabolitów ulega wydaleniu z moczem. Mniej niż 2% karwedylolu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.¹³

Po podaniu zdrowym ochotnikom dawki 12,5 mg w infuzji dożylnej, klirens osoczowy karwedylolu osiąga około 600 ml/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny. Po podaniu doustnym kapsułki o mocy 50 mg tym samym osobom, obserwowano okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 6,5 godziny, co odpowiada okresowi półtrwania kapsułki w fazie wchłaniania.¹⁴

Pomiędzy enancjomerami karwedylolu występują różnice w procesie eliminacji – klirens całkowity S-enancjomeru jest około dwukrotnie większy niż R-enancjomeru.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku nie obserwuje się statystycznie istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę karwedylolu. Jednakże stężenia karwedylolu w osoczu są w przybliżeniu o 50% większe u osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodszymi.¹⁶

Dzieci

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci wykazały, że klirens karwedylolu jest zależny od masy ciała i jest znacznie większy niż u osób dorosłych.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Marskość wątroby istotnie wpływa na farmakokinetykę karwedylolu. W badaniach z udziałem pacjentów z marskością wątroby stwierdzono:¹⁸

• Czterokrotne zwiększenie dostępności biologicznej karwedylolu
• Pięciokrotne zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu do osób zdrowych

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek kumulacja karwedylolu w organizmie jest mało prawdopodobna ze względu na dominującą drogę eliminacji przez wątrobę i wydalanie z kałem. Nie stwierdzono istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek – pole pod krzywą (AUC), okres półtrwania w fazie eliminacji oraz maksymalne stężenie w osoczu nie ulegają znaczącym modyfikacjom.¹⁹

Wydalanie przez nerki karwedylolu w niezmienionej postaci jest zmniejszone u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak zmiany parametrów farmakokinetycznych są umiarkowane. Co istotne, karwedylol nie jest usuwany podczas dializy, ponieważ nie przenika przez błonę dializacyjną, prawdopodobnie z powodu silnego wiązania z białkami osocza.²⁰

Niewydolność serca

Niewydolność serca istotnie wpływa na farmakokinetykę karwedylolu. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 24 pacjentów pochodzenia japońskiego z niewydolnością serca stwierdzono znacząco mniejszy klirens zarówno enancjomeru R-, jak i S-karwedylolu w porównaniu z wartościami obliczonymi wcześniej dla osób zdrowych. Wyniki te jednoznacznie wskazują, że farmakokinetyka obu enancjomerów karwedylolu ulega istotnym zmianom w związku z niewydolnością serca.²¹