Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Concoram

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Concoram, zawierającego bisoprololu fumaran i amlodypinę (w postaci bezylanu), opierają się na badaniach obu substancji czynnych. Badania te obejmują ocenę wpływu na rozród, płodność, potencjalne działanie rakotwórcze oraz mutagenne obu składników aktywnych.¹

Amlodypina – dane przedkliniczne

Toksyczny wpływ na płodność badany był w ramach oceny wpływu amlodypiny na rozród. Badania przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały istotne zaburzenia przebiegu rozrodu po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu opartym na mg/kg masy ciała). Obserwowano następujące zjawiska: opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa.²

W zakresie badań nad zaburzeniami płodności przeprowadzono dwa kluczowe eksperymenty. W pierwszym nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg na dobę na płodność szczurów. Badania prowadzono u samców przez 64 dni i u samic przez 14 dni przed łączeniem w pary. Dawka ta (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) stanowiła wartość 8-krotnie większą od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (10 mg).³

W drugim badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano znaczące zmiany hormonalne i strukturalne, takie jak:⁴

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Redukcja liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Amlodypina – badania rakotwórczości i mutagenezy

Badania pod kątem potencjalnego działania rakotwórczego amlodypiny prowadzono na szczurach i myszach przez okres 2 lat. Zwierzęta otrzymywały substancję z pokarmem w stężeniach obliczonych tak, aby zapewnić dawki dobowe 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W żadnej z badanych grup nie wykazano dowodów działania rakotwórczego amlodypiny.⁵

Najwyższa stosowana dawka w badaniach rakotwórczości była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy oraz dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (10 mg) u szczurów, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. W przypadku myszy dawka ta była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, a u szczurów była dwukrotnie wyższa.⁶

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały żadnego działania zależnego od leku zarówno na poziomie genów, jak i na poziomie chromosomów.⁷

Bisoprolol – dane przedkliniczne

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych bisoprololu nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania te obejmowały ocenę następujących parametrów:⁸

• Bezpieczeństwo farmakologiczne
• Toksyczność po podaniu wielokrotnym
• Genotoksyczność
• Potencjalne działanie rakotwórcze
• Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję bisoprolol nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność ani ogólne zdolności reprodukcyjne zwierząt doświadczalnych.⁹

Jako lek należący do grupy beta-adrenolityków, bisoprolol wykazywał jednak pewien toksyczny wpływ na samice oraz na zarodki i płody. Obserwowano następujące efekty:¹⁰

• Wpływ na samice:
  • Zmniejszenie przyjmowania pokarmu
  • Niedostateczny przyrost masy ciała
• Wpływ na zarodek i/lub płód:
  • Zwiększone ryzyko resorpcji płodu
  • Zmniejszona masa urodzeniowa potomstwa
  • Opóźniony rozwój fizyczny potomstwa

Co istotne, pomimo wyżej wymienionych efektów, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego w badaniach przedklinicznych.¹¹