Właściwości farmakodynamiczne leku Conaret (bisoprolol fumaran)

Bisoprolol fumaran, substancja czynna preparatu Conaret, należy do grupy farmakoterapeutycznej wybiórczych beta-adrenolityków, którym przypisano kod ATC: C07AB07. Lek ten charakteryzuje się specyficznym profilem farmakodynamicznym, który determinuje jego zastosowanie kliniczne oraz mechanizm działania terapeutycznego.¹

Mechanizm działania

Bisoprolol wyróżnia się wysoką selektywnością wobec receptorów beta1-adrenergicznych. Substancja ta nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani znaczącego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Cechą charakterystyczną bisoprololu jest jego niewielkie powinowactwo do receptorów beta2-adrenergicznych zlokalizowanych w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń, a także do receptorów beta2-adrenergicznych zaangażowanych w regulację procesów metabolicznych.²

Dzięki tym właściwościom, bisoprolol zwykle nie wpływa na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów beta2-adrenergicznych. Warto podkreślić, że selektywne działanie na receptory beta1-adrenergiczne utrzymuje się również poza zakresem dawek terapeutycznych, co ma istotne znaczenie kliniczne.³

Bisoprolol nie wykazuje wyraźnego ujemnego działania inotropowego, co jest istotne w kontekście jego bezpiecznego stosowania u pacjentów z określonymi zaburzeniami czynności serca.⁴

Farmakodynamika kliniczna

Po podaniu doustnym, bisoprolol osiąga maksimum działania po 3-4 godzinach. Natomiast pełne działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się zwykle po 2 tygodniach systematycznego stosowania leku.⁵

W przypadku podania doraźnego pacjentom z chorobą wieńcową bez współistniejącej przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol wywołuje następujące efekty hemodynamiczne:

• zmniejszenie częstości skurczów serca
• redukcję objętości wyrzutowej serca
• zmniejszenie pojemności minutowej
• obniżenie zużycia tlenu przez mięsień sercowy

Te właściwości wyjaśniają skuteczność leku w leczeniu choroby wieńcowej.⁶

Długotrwałe stosowanie bisoprololu prowadzi do zmniejszenia początkowo podwyższonego oporu obwodowego. Ten mechanizm, wraz z hamowaniem aktywności reninowej osocza, uważany jest za kluczowy w przeciwnadciśnieniowym działaniu beta-adrenolityków.⁷

Podstawowy mechanizm działania bisoprololu polega na hamowaniu odpowiedzi na pobudzenie układu współczulnego poprzez blokadę receptorów beta-adrenergicznych. Efektem tego działania jest:

• zwolnienie czynności serca
• zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego
• redukcja zużycia tlenu przez mięsień sercowy

Powyższe efekty są szczególnie korzystne w leczeniu dławicy piersiowej w przebiegu choroby wieńcowej.⁸

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Badanie CIBIS II

Kluczowym badaniem klinicznym potwierdzającym skuteczność bisoprololu w leczeniu stabilnej, przewlekłej niewydolności serca było badanie CIBIS II, w którym uczestniczyło 2647 pacjentów. Charakterystyka demograficzna i kliniczna badanej populacji przedstawiała się następująco:

• 83% pacjentów (n=2202) miało niewydolność serca klasy III wg klasyfikacji NYHA
• 17% pacjentów (n=445) miało niewydolność serca klasy IV wg klasyfikacji NYHA
• wszyscy pacjenci mieli stabilną objawową niewydolność serca z frakcją wyrzutową określoną w echokardiografii < 35%

<sup data-drug="Conaret" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie stabilnej, przewlekłej niewydolności serca. Do badania CIBIS II włączono ogółem 2647 pacjentów. 83% pacjentów (n=2202) miało niewydolność serca klasy III wg NYHA, a 17% (n=445) klasy IV wg NYHA. Wszyscy pacjenci mieli stabilną objawową niewydolność serca (frakcja wyrzutowa określona w echokardiografii 9

Wyniki badania CIBIS II wykazały istotne korzyści kliniczne ze stosowania bisoprololu:

• Zmniejszenie całkowitej śmiertelności z 17,3% do 11,8% (względne zmniejszenie o 34%)
• Redukcja liczby nagłych zgonów z 6,3% do 3,6% (względne zmniejszenie o 44%)
• Zmniejszenie liczby epizodów niewydolności serca wymagających hospitalizacji z 17,6% do 12% (względne zmniejszenie o 36%)
• Istotna poprawa stanu klinicznego pacjentów ocenianego według klasyfikacji NYHA

¹⁰

W okresie włączania bisoprololu i zwiększania dawki zaobserwowano następujące zdarzenia niepożądane wymagające hospitalizacji:

• bradykardia – 0,53% pacjentów
• niedociśnienie – 0,23% pacjentów
• ostra dekompensacja niewydolności serca – 4,97% pacjentów

Częstość hospitalizacji w grupie pacjentów przyjmujących bisoprolol nie była jednak większa niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74%).¹¹

W trakcie całego badania liczba udarów mózgu zakończonych zgonem i prowadzących do niepełnosprawności wyniosła 20 w grupie leczonej bisoprololem i 15 w grupie placebo.¹²

Badanie CIBIS III

Badanie CIBIS III było kolejnym ważnym badaniem klinicznym oceniającym stosowanie bisoprololu w leczeniu niewydolności serca. Uczestniczyło w nim 1010 pacjentów spełniających następujące kryteria:

• wiek ≥ 65 lat
• łagodna lub umiarkowana przewlekła niewydolność serca (CHF, klasa II lub III wg NYHA)
• frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 35%
• brak wcześniejszego leczenia inhibitorami ACE, lekami beta-adrenolitycznymi lub antagonistami receptora angiotensyny

¹³

Pacjentów w badaniu CIBIS III poddano dwóm schematom leczenia:

• początkowe 6-miesięczne leczenie tylko bisoprololem, a następnie terapia skojarzona bisoprololem i enalaprylem przez 6 do 24 miesięcy
• początkowe 6-miesięczne leczenie tylko enalaprylem, a następnie terapia skojarzona przez 6 do 24 miesięcy

¹⁴

Wyniki badania CIBIS III wykazały:

• Tendencję do częstszego występowania zaostrzenia przewlekłej niewydolności serca podczas stosowania bisoprololu w początkowym 6-miesięcznym okresie leczenia
• Brak potwierdzenia równorzędności podawania bisoprololu w leczeniu początkowym w porównaniu do początkowego leczenia enalaprylem (w analizie zgodnie z protokołem badania)
• Podobną częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon i hospitalizacja) na zakończenie badania: 32,4% w grupie wstępnego leczenia bisoprololem w porównaniu do 33,1% w grupie wstępnego leczenia enalaprylem (populacja według protokołu badania)

¹⁵

Istotnym wnioskiem z badania CIBIS III jest potwierdzenie, że bisoprolol może być również stosowany u osób w podeszłym wieku z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca.¹⁶

Farmakodynamika w praktyce klinicznej

Podsumowując właściwości farmakodynamiczne bisoprololu (Conaret), należy podkreślić jego główne cechy charakterystyczne:

• Wysoka selektywność wobec receptorów beta1-adrenergicznych
• Brak wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej
• Niewielkie powinowactwo do receptorów beta2-adrenergicznych
• Zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen poprzez zwolnienie czynności serca i zmniejszenie jego kurczliwości
• Skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej i przewlekłej niewydolności serca
• Potwierdzona w badaniach klinicznych redukcja śmiertelności całkowitej, liczby nagłych zgonów oraz hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca