Właściwości farmakokinetyczne leku Combigan

Produkt leczniczy Combigan zawiera dwie substancje czynne: winian brymonidyny (2,0 mg/ml, co odpowiada 1,3 mg brymonidyny) oraz tymolol (5,0 mg/ml, co odpowiada 6,8 mg maleinianu tymololu) w postaci roztworu kropli do oczu. Właściwości farmakokinetyczne tego produktu złożonego oraz jego poszczególnych składników zostały dokładnie zbadane i opisane poniżej.¹

Farmakokinetyka produktu leczniczego Combigan jako preparatu złożonego

W skrzyżowanym badaniu z udziałem osób zdrowych porównano stosowanie brymonidyny i tymololu w monoterapii oraz w produkcie złożonym Combigan. Badanie koncentrowało się na oznaczeniu stężeń obu substancji czynnych w osoczu krwi. Wyniki wykazały brak statystycznie znamiennych różnic pod względem AUC (pole pod krzywą stężenia) pomiędzy brymonidyną i tymololem stosowanymi osobno lub łącznie w preparacie Combigan.²

Po podaniu produktu leczniczego Combigan średnie stężenia maksymalne (Cmax) w osoczu krwi wynosiły 0,0327 ng/ml dla brymonidyny oraz 0,406 ng/ml dla tymololu. Te niskie wartości stężeń wskazują na ograniczone wchłanianie ogólnoustrojowe po podaniu miejscowym do oka.³

Farmakokinetyka brymonidyny

Po miejscowym podaniu brymonidyny do oka w postaci kropli o stężeniu 0,2%, u ludzi obserwuje się niskie stężenia substancji w osoczu krwi. Jest to korzystne z punktu widzenia ograniczenia działań ogólnoustrojowych.⁴

Brymonidyna charakteryzuje się umiarkowanym stopniem wiązania z białkami osocza krwi, wynoszącym około 29%. Średni pozorny okres półtrwania brymonidyny w krążeniu układowym po miejscowym podaniu leku wynosi około 3 godzin.⁵

Istotną cechą brymonidyny jest jej znaczne, lecz odwracalne wiązanie z melaniną tkanek oka. Wiązanie to nie powoduje działań niepożądanych. W przypadku braku melaniny nie obserwuje się gromadzenia się leku w tkankach oka.⁶

W oku ludzkim brymonidyna nie podlega znaczącemu metabolizmowi, co oznacza, że jest obecna w swojej aktywnej formie w miejscu działania.⁷

Metabolizm i wydalanie brymonidyny

Po podaniu doustnym brymonidyna jest dobrze wchłaniana i szybko wydalana z organizmu. Większość dawki (około 74%) jest wydalana z moczem w postaci metabolitów w ciągu pięciu dni. W moczu nie stwierdza się obecności brymonidyny w postaci niezmienionej.⁸

Badania in vitro na modelach zwierzęcych i hodowlach komórek wątroby ludzkiej wskazują, że w metabolizmie brymonidyny uczestniczą głównie dwa enzymy: oksydaza aldehydowa i cytochrom P450. W związku z tym wydalanie brymonidyny z organizmu jest przede wszystkim związane z metabolizmem wątrobowym.⁹

Farmakokinetyka tymololu

Po miejscowym podaniu tymololu w postaci kropli do oczu o stężeniu 0,5% u pacjentów poddawanych leczeniu operacyjnemu z powodu zaćmy obserwuje się szczytowe stężenie w cieczy wodnistej wynoszące 898 ng/ml. Maksymalne stężenie występuje po godzinie od podania leku.¹⁰

Część dawki tymololu po podaniu miejscowym do oka wchłania się do krążenia ogólnego. Lek ten podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Okres półtrwania tymololu w osoczu krwi wynosi około 7 godzin.¹¹

Tymolol charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Metabolity tymololu powstałe w procesach wątrobowych są następnie wydalane przez nerki.¹²

Porównanie parametrów farmakokinetycznych brymonidyny i tymololu

Powyższe dane farmakokinetyczne wskazują, że zarówno brymonidyna, jak i tymolol charakteryzują się korzystnym profilem farmakokinetycznym po podaniu miejscowym w postaci kropli do oczu, z niską ekspozycją ogólnoustrojową, co przyczynia się do ograniczenia potencjalnych działań niepożądanych.¹³