Właściwości farmakokinetyczne produktu Co-Valsacor (320 mg + 12,5 mg)

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Co-Valsacor, zawierającego 320 mg walsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu, charakteryzują się specyficznymi parametrami dla obu substancji czynnych, zarówno podawanych łącznie, jak i osobno. Preparat w postaci różowych, owalnych, dwuwypukłych tabletek powlekanych wykazuje unikalne cechy farmakokinetyczne, które wpływają na jego skuteczność kliniczną w terapii nadciśnienia tętniczego.¹

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami

Jednoczesne podawanie walsartanu i hydrochlorotiazydu prowadzi do zmian w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu, którego dostępność układowa zmniejsza się o około 30%. Nie zaobserwowano natomiast istotnych zmian w farmakokinetyce walsartanu podczas jego równoczesnego stosowania z hydrochlorotiazydem. Pomimo tych interakcji farmakokinetycznych, skuteczność terapeutyczna preparatu złożonego pozostaje zachowana, a nawet zwiększona w porównaniu do monoterapii każdym ze składników.²

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie walsartanu

Walsartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-4 godzin. Charakteryzuje się stosunkowo niską średnią bezwzględną biodostępnością wynoszącą 23%. Spożywanie pokarmu wpływa znacząco na parametry farmakokinetyczne walsartanu, zmniejszając narażenie (mierzone jako AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednak od około 8 godziny po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne, niezależnie od tego, czy lek został przyjęty z posiłkiem czy na czczo.³ Co istotne klinicznie, zmniejszenie AUC nie wiąże się z osłabieniem działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.⁴

Dystrybucja walsartanu

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję leku do tkanek. Walsartan charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza na poziomie 94-97%, głównie z albuminami.⁵

Metabolizm walsartanu

Walsartan podlega jedynie niewielkiej biotransformacji, z zaledwie około 20% dawki wydalanej w postaci metabolitów. W osoczu wykryto hydroksymetabolit, występujący w niskich stężeniach (poniżej 10% pola pod krzywą (AUC) dla walsartanu). Ten metabolit jest farmakologicznie nieaktywny i nie przyczynia się do działania terapeutycznego leku.⁶

Wydalanie walsartanu

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką procesu eliminacji z krótkim okresem półtrwania w fazie alfa (t½α <1 h) i dłuższym w fazie beta (t½ß około 9 h). Główną drogą wydalania jest przewód pokarmowy, przez który usuwane jest około 83% dawki. Przez nerki wydalane jest około 13% dawki, głównie w postaci niezmienionej. Po dożylnym podaniu osoczowy klirens walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h, co stanowi około 30% całkowitego klirensu. Ogólny okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α 7

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach (tmax). W zakresie dawek terapeutycznych obserwuje się liniowy wzrost pola pod krzywą stężeń, proporcjonalny do dawki. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli w ogóle występuje, ma niewielkie znaczenie kliniczne, co stanowi istotną różnicę w porównaniu z walsartanem. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.⁸

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg. Hydrochlorotiazyd krążący w układzie naczyniowym wiąże się z białkami osocza w 40-70%, głównie z albuminami. Dodatkowo, hydrochlorotiazyd wykazuje zdolność do kumulacji w erytrocytach, gdzie jego stężenie osiąga wartość około 3-krotnie wyższą niż w osoczu.⁹

Wydalanie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest eliminowany głównie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi 6-15 godzin. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie prowadzi do zmian w jego właściwościach kinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu opiera się na dwóch mechanizmach: biernym przesączaniu i czynnym wydalaniu do kanalików nerkowych.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

U części pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone układowe narażenie na walsartan w porównaniu z pacjentami młodszymi, jednakże różnice te nie mają istotnego znaczenia klinicznego. W przypadku hydrochlorotiazydu, dostępne dane sugerują, że jego układowy klirens jest zmniejszony u osób starszych, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu do młodych zdrowych ochotników.¹¹

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie 30-70 ml/min nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu Co-Valsacor. Natomiast brak jest danych dotyczących stosowania tego produktu złożonego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u pacjentów poddawanych dializoterapii.<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania zalecanych dawek produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie 30-70 ml/min. Brak danych dotyczących stosowania produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 12

Walsartan silnie wiąże się z białkami osocza i nie może być usunięty za pomocą dializy, natomiast hydrochlorotiazyd może być skutecznie eliminowany przez dializę.¹³

W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się zwiększenie średniego maksymalnego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu oraz pola powierzchni pod krzywą (AUC), przy jednoczesnym zmniejszeniu tempa wydalania z moczem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek stwierdzono 3-krotne zwiększenie AUC, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwowano aż 8-krotne zwiększenie AUC. Ze względu na te zmiany stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów z łagodnymi (n = 6) do umiarkowanych (n = 5) zaburzeniami czynności wątroby, narażenie na walsartan jest około 2-krotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Brak jest danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

W przeciwieństwie do walsartanu, choroby wątroby nie wywierają istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu.¹⁶