Właściwości farmakodynamiczne leku Co-Valsacor

Co-Valsacor to produkt leczniczy należący do grupy farmakoterapeutycznej: preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09DA03). Tabletki powlekane Co-Valsacor zawierają dwie substancje czynne: walsartan (320 mg) i hydrochlorotiazyd (12,5 mg), które wykazują synergistyczne działanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Skuteczność terapii skojarzonej walsartanu z hydrochlorotiazydem

Badania kliniczne potwierdzają wyższą skuteczność terapii skojarzonej walsartanu z hydrochlorotiazydem w porównaniu z monoterapią. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów nieodpowiadających odpowiednio na leczenie walsartanem w dawce 320 mg, zaobserwowano znacząco większe obniżenie średniego ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego po zastosowaniu terapii skojarzonej walsartan/hydrochlorotiazyd w dawce 320 mg + 12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem 320 mg (6,1/5,8 mmHg).²

Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) na terapię skojarzoną walsartan/hydrochlorotiazyd 320 mg/12,5 mg (69%) w porównaniu z walsartanem w dawce 320 mg (53%).<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe krwi 3

W innym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, ze schematem czynnikowym, porównującym różne dawki terapii skojarzonej z monoterapią, kombinacja walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 320 mg + 12,5 mg wykazała znacząco większe obniżenie średniego ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego (21,7/15,0 mmHg) w porównaniu z placebo (7,0/5,9 mmHg) oraz z monoterapią hydrochlorotiazydem 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg) czy walsartanem 320 mg (13,7/11,3 mmHg).⁴

Również odsetek pacjentów reagujących na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) był znacząco wyższy w grupie otrzymującej walsartan/hydrochlorotiazyd 320 mg/12,5 mg (83%) w porównaniu z placebo (45%) oraz monoterapią hydrochlorotiazydem 12,5 mg (60%) czy walsartanem 320 mg (69%).<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (rozkurczowe ciśnienie krwi 5

Wpływ na gospodarkę elektrolitową

W kontrolowanych badaniach klinicznych zaobserwowano zależne od dawki hydrochlorotiazydu zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy występowało częściej u pacjentów przyjmujących 25 mg hydrochlorotiazydu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 12,5 mg. Jednakże w badaniach klinicznych stwierdzono, że działanie hydrochlorotiazydu powodujące zmniejszenie stężenia potasu było osłabiane przez oszczędzające potas działanie walsartanu.⁶

Wpływ na śmiertelność i chorobowość

Dotychczas nie zostało określone, jaki wpływ na śmiertelność i chorobowość sercowo-naczyniową ma terapia skojarzona walsartanem z hydrochlorotiazydem. Jednakże badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko wystąpienia chorób i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁷

Mechanizm działania poszczególnych składników

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest aktywnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (AngII), działającym po podaniu doustnym. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT₁, który jest odpowiedzialny za znane działanie angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT₁ przez walsartan może stymulować niezablokowany receptor AT₂, który wydaje się działać przeciwstawnie do receptora AT₁.⁸

Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT₁ i ma około 20 000 razy większe powinowactwo do receptora AT₁ niż do receptora AT₂. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe istotne w regulacji sercowo-naczyniowej.⁹

Walsartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE, kininaza II), który przekształca angiotensynę I do angiotensyny II i powoduje rozpad bradykininy. Ponieważ walsartan nie wpływa na ACE i nie nasila działania bradykininy lub substancji P, jest mało prawdopodobne występowanie kaszlu jako działania niepożądanego, co często obserwuje się podczas stosowania inhibitorów ACE.¹⁰

Walsartan – skuteczność kliniczna

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza (p < 0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE (7,9%). W badaniu z udziałem pacjentów z wywiadem suchego kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE, kaszel wystąpił u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy, w porównaniu z 68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (p < 0,05).<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których porównywano walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco (P < 0,05) mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (2,6% versus 7,9% odpowiednio). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy, w porównaniu z 68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (P 11

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość akcji serca. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, a maksymalny efekt hipotensyjny występuje w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki.¹²

Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego niezależnie od dawki osiągane jest zwykle w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałej terapii. Skojarzenie z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie hipotensyjne. Nagłe przerwanie leczenia walsartanem nie wiąże się z wystąpieniem nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznymi działaniami niepożądanymi.¹³

Wpływ na wydalanie albumin w moczu

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią, prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i zachowaną funkcją nerek.<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i z zachowaną czynnością nerek (kreatynina we krwi 14

Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p < 0,001) o 42% (–24,2 μg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1%) po podaniu walsartanu i w przybliżeniu o 3% (–1,7 μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9%) po podaniu amlodypiny, mimo podobnego obniżenia ciśnienia w obu grupach.<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p 15

W badaniu DROP przeprowadzono dalszą ocenę skuteczności walsartanu w zmniejszaniu UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze =150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; 20–700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek. Pacjentów randomizowano do grup otrzymujących jedną z trzech dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę) przez 30 tygodni. Po tym okresie zaobserwowano znamienne zmniejszenie UAE o 36% dla dawki 160 mg walsartanu i o 44% dla dawki 320 mg walsartanu, co wskazuje, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2.¹⁶

Ostrzeżenia dotyczące leczenia skojarzonego inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II

W dwóch dużych badaniach klinicznych ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badania te wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁷

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

Badanie ALTITUDE zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.¹⁹

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Główne miejsce działania diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, to nerkowy kanalik kręty dystalny. Wykazano, że w korze nerkowej znajduje się receptor o dużym powinowactwie, który jest głównym miejscem wiązania diuretyków tiazydowych i hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.²⁰

Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu symportera Na⁺Cl^–, prawdopodobnie przez konkurencję o miejsce wiązania dla jonu Cl^–, co wpływa na mechanizmy wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Działanie to prowadzi do:

• bezpośredniego zwiększenia wydalania sodu i chlorków w ilościach w przybliżeniu równoważnych
• pośredniego zmniejszenia objętości osocza, co zwiększa aktywność reninową osocza, sekrecję aldosteronu i wydalanie potasu z moczem oraz zmniejsza stężenie potasu w surowicy

Warto podkreślić, że angiotensyna II jest mediatorem układu renina-aldosteron, dlatego podczas jednoczesnego podawania walsartanu zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż podczas monoterapii hydrochlorotiazydem.²¹

Ryzyko nowotworów złośliwych skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań, w którym uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), zaobserwowano, że duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka (OR) 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC.²²

W innym badaniu wykazano również możliwy związek między stopniem narażenia na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami z tej samej populacji stanowiącymi grupę kontrolną. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²³