Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Co-Valsacor 320 mg + 12,5 mg

Przedkliniczne badania toksyczności leku Co-Valsacor (320 mg walsartanu + 12,5 mg hydrochlorotiazydu) przeprowadzone na szczurach i małpach szerokonosych wykazały, że głównym narządem docelowym toksyczności są nerki, z nefropatią kanalikową, podwyższonym stężeniem mocznika, kreatyniny oraz potasu w surowicy, a także zmianami w objętości i składzie moczu. Zmiany te obserwowano przy dawkach 30 mg/kg/dobę walsartanu i 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów (odpowiednio 0,9× i 3,5× MRHD) oraz 10 mg/kg/dobę walsartanu i 3 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp (0,3× i 1,2× MRHD). Wysokie dawki powodowały także obniżenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz hiperplazję tętniczek nerkowych, przy dawkach sięgających 100 mg/kg/dobę walsartanu i 31 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów (3,0× i 12× MRHD) oraz 30 mg/kg/dobę i 9 mg/kg/dobę u małp (0,9× i 3,5× MRHD). Uszkodzenia błony śluzowej żołądka odnotowano u małp przy dawkach 30 mg/kg/dobę i 9 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego dla obu substancji, a potencjalne działanie rakotwórcze hydrochlorotiazydu było niejednoznaczne i dotyczyło tylko pojedynczych modeli eksperymentalnych.

Pobierz ChPL PDF Co-Valsacor – Tabletki powlekane – 320 mg + 12,5 mg
  1. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku
    1. Toksyczność ogólna i wpływ na narządy docelowe
    2. Wpływ na nerki
    3. Wpływ na parametry hematologiczne
    4. Wpływ na przewód pokarmowy i układ naczyniowy
    5. Potencjał mutagenny, klastogenny i rakotwórczy
    6. Toksyczność reprodukcyjna
    7. Teratogenność
    8. Kolejne rozdziały
Wskazania
  1. nadciśnienie tętnicze pierwotne
Substancja czynna
  1. hydrochlorotiazyd
  2. walsartan
Kategoria leku
  1. antagoniści receptora angiotensyny II
  2. diuretyki tiazydowe
  3. leki przeciwnadciśnieniowe

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Co-Valsacor (320 mg + 12,5 mg) obejmują szereg badań eksperymentalnych oceniających potencjalną toksyczność połączenia walsartanu i hydrochlorotiazydu. Badania te przeprowadzono na różnych modelach zwierzęcych, głównie na szczurach i małpach szerokonosych, z czasem trwania badań sięgającym do sześciu miesięcy.1

Toksyczność ogólna i wpływ na narządy docelowe

W badaniach toksyczności przewlekłej główne zmiany obserwowane po podaniu kombinacji walsartanu i hydrochlorotiazydu były w większości spowodowane przez komponent walsartanowy. Narządem docelowym, który wykazywał największą wrażliwość na działanie badanego skojarzenia, były nerki. Efekt ten był bardziej wyraźny u małp szerokonosych w porównaniu do szczurów.2

Wpływ na nerki

Skojarzenie walsartanu i hydrochlorotiazydu prowadziło do uszkodzenia nerek charakteryzującego się nefropatią z bazofilią kanalikową. Obserwowano również zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu, a także wzrost stężenia potasu w surowicy. Dodatkowo stwierdzono zwiększenie objętości moczu oraz zmiany w stężeniu elektrolitów w moczu. Te zmiany obserwowano przy dawkach 30 mg/kg/dobę walsartanu w połączeniu z 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz przy dawkach 10 mg/kg/dobę walsartanu w połączeniu z 3 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.3

Te zmiany były prawdopodobnie związane ze zmienioną hemodynamiką nerek. U szczurów zastosowane dawki odpowiadały 0,9-krotności (walsartan) i 3,5-krotności (hydrochlorotiazyd) maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD), wyrażonej w mg/m². W przypadku małp szerokonosych, dawki te odpowiadały odpowiednio 0,3-krotności i 1,2-krotności MRHD walsartanu i hydrochlorotiazydu.4

Wpływ na parametry hematologiczne

Wysokie dawki skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowały zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, co obejmowało zmniejszenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu. Efekty te zaobserwowano przy dawkach 100 mg/kg/dobę walsartanu w połączeniu z 31 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz przy dawkach 30 mg/kg/dobę walsartanu w połączeniu z 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.5

W przeliczeniu na MRHD, dawki te u szczurów odpowiadały 3,0-krotności (walsartan) i 12-krotności (hydrochlorotiazyd) maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. W przypadku małp szerokonosych, dawki te odpowiadały 0,9-krotności (walsartan) i 3,5-krotności (hydrochlorotiazyd) MRHD.6

Wpływ na przewód pokarmowy i układ naczyniowy

U małp szerokonosych zaobserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka przy dawkach 30 mg/kg/dobę walsartanu w połączeniu z 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu. Ponadto, badane skojarzenie doprowadziło do hiperplazji tętniczek doprowadzających w nerkach przy dawkach 600 mg/kg/dobę walsartanu z 188 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 30 mg/kg/dobę walsartanu z 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.7

W przeliczeniu na MRHD, u małp szerokonosych te dawki odpowiadały 0,9-krotności (walsartan) i 3,5-krotności (hydrochlorotiazyd) maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów te dawki odpowiadały 18-krotności (walsartan) i 73-krotności (hydrochlorotiazyd) MRHD.8

Obserwowane zmiany związane z działaniem farmakologicznym dużych dawek walsartanu (blokada hamowania uwalniania reniny zależnego od angiotensyny II oraz pobudzenie komórek wytwarzających reninę) zostały również stwierdzone przy stosowaniu inhibitorów ACE. Uważa się, że te wyniki nie mają istotnego znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.9

Potencjał mutagenny, klastogenny i rakotwórczy

Nie przeprowadzono badań oceniających działanie mutagenne, klastogenne ani rakotwórcze skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu ze względu na brak dowodów świadczących o interakcji między tymi substancjami czynnymi. Przeprowadzono jednak takie badania oddzielnie dla każdej z substancji:10

  • Walsartan – nie wykazano działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego
  • Hydrochlorotiazyd – nie wykazano działania mutagennego i klastogennego, natomiast w niektórych modelach eksperymentalnych odnotowano niejednoznaczne dowody działania rakotwórczego

Powyższe wyniki badań wskazują na bezpieczeństwo obu składników Co-Valsacor w kontekście potencjalnego działania genotoksycznego.11

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach na szczurach wykazano, że toksyczne dawki walsartanu u matki (600 mg/kg/dobę) podawane podczas ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do następujących efektów u potomstwa:12

  • Zmniejszenie przeżywalności potomstwa
  • Mniejszy przyrost masy ciała
  • Opóźnienie rozwoju, w tym wady rozwojowe małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego

Dawka 600 mg/kg/dobę u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta 60 kg).13

Teratogenność

W badaniach nad rozwojem embrionalnym/płodowym (Segment II) przeprowadzonych na szczurach i królikach z wykorzystaniem kombinacji walsartanu i hydrochlorotiazydu nie wykazano działania teratogennego. Zaobserwowano jednak toksyczne działanie na płód, które było powiązane z toksycznym działaniem na organizm matki.14

Badany parametr Szczury Małpy szerokonose Przelicznik względem MRHD
Toksyczność nerkowa 30 mg/kg/d walsartanu + 9 mg/kg/d hydrochlorotiazydu 10 mg/kg/d walsartanu + 3 mg/kg/d hydrochlorotiazydu Szczury: 0,9× (walsartan) i 3,5× (HCTZ)
Małpy: 0,3× (walsartan) i 1,2× (HCTZ)
Parametry czerwonokrwinkowe 100 mg/kg/d walsartanu + 31 mg/kg/d hydrochlorotiazydu 30 mg/kg/d walsartanu + 9 mg/kg/d hydrochlorotiazydu Szczury: 3,0× (walsartan) i 12× (HCTZ)
Małpy: 0,9× (walsartan) i 3,5× (HCTZ)
Hiperplazja tętniczek w nerkach 600 mg/kg/d walsartanu + 188 mg/kg/d hydrochlorotiazydu 30 mg/kg/d walsartanu + 9 mg/kg/d hydrochlorotiazydu Szczury: 18× (walsartan) i 73× (HCTZ)
Małpy: 0,9× (walsartan) i 3,5× (HCTZ)
Toksyczność reprodukcyjna 600 mg/kg/d walsartanu – Szczury: 18× względem MRHD walsartanu

Podsumowując, przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały dowodów, które wykluczałyby stosowanie leku Co-Valsacor w dawkach terapeutycznych u ludzi. Większość obserwowanych zmian miała charakter farmakologiczny i była związana z działaniem dużych dawek badanych substancji.15

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

  1. 22.04.2026
  2. www.leksykon.com.pl