Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Co-Amlessa

Produkt leczniczy Co-Amlessa należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki wpływające na układ renina-angiotensyna, inhibitory ACE, inne leki złożone (kod ATC: C09BX01). Jest to skojarzenie trzech substancji czynnych: peryndoprylu z tert-butyloaminą (inhibitora konwertazy angiotensyny), indapamidu (diuretyku chlorosulfamoilowego) oraz amlodypiny (antagonisty wapnia). Właściwości farmakologiczne produktu Co-Amlessa wynikają zarówno z indywidualnych właściwości każdej z substancji czynnych, jak również z efektu synergistycznego ich połączenia.¹

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu, który przekształca angiotensynę I do angiotensyny II – substancji powodującej obkurczenie naczyń krwionośnych. Dodatkowo enzym ten stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia krwionośne) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Działanie peryndoprylu prowadzi do:³

• ograniczenia wydzielania aldosteronu
• podniesienia aktywności reniny w osoczu z powodu zmniejszenia negatywnego sprzężenia zwrotnego ze strony aldosteronu
• obniżenia całkowitego oporu naczyń obwodowych ze wzmożoną aktywnością łożyska naczyniowego mięśni i nerek, bez towarzyszącego zatrzymania soli i wody w organizmie lub odruchowego przyspieszenia akcji serca (podczas długotrwałego leczenia)

Działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu występuje również u pacjentów z obniżonym stężeniem reniny lub z prawidłowymi wartościami tego parametru.⁴

Peryndopryl działa poprzez aktywny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity są nieaktywne. Lek zmniejsza obciążenie serca poprzez:⁵

• rozszerzenie naczyń krwionośnych, prawdopodobnie spowodowane zmianami metabolizmu prostaglandyn, co prowadzi do obniżenia obciążenia wstępnego serca
• obniżenie całkowitego oporu naczyń obwodowych, co prowadzi do zmniejszenia obciążenia następczego serca

Badania u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że peryndopryl powoduje:⁶

• obniżenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• obniżenie całkowitego oporu naczyń obwodowych
• wzrost pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego
• zwiększenie miejscowego przepływu krwi w mięśniach

Wyniki prób wysiłkowych również potwierdzają poprawę wydolności pacjentów leczonych peryndoprylem.⁷

Mechanizm działania indapamidu

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, farmakologicznie spokrewnioną z diuretykami tiazydowymi. Mechanizm działania polega na hamowaniu reabsorbcji sodu w dystalnych kanalikach nerkowych, co zwiększa wydalanie sodu i chlorków w moczu, a w mniejszym stopniu także potasu i magnezu. To z kolei zwiększa diurezę i prowadzi do efektu przeciwnadciśnieniowego.⁸

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest antagonistą wapnia, który hamuje napływ jonów wapnia do mięśni gładkich serca i naczyń. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego opiera się na bezpośrednim efekcie rozluźnienia mięśni gładkich naczyń. Dokładny mechanizm łagodzenia dusznicy bolesnej przez amlodypinę nie jest w pełni poznany, ale warunkują go dwa podstawowe efekty:⁹

• Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, zmniejszając całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi pokonać serce. Odciążenie serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy oraz zapotrzebowanie na tlen.¹⁰
• Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje również rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych. Rozszerzenie naczyń zwiększa dostawę tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z napadem dławicy Prinzmetala.¹¹

U pacjentów z nadciśnieniem dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) w okresie 24 godzin.¹²

U pacjentów z dusznicą bolesną podawanie amlodypiny raz na dobę wydłuża:¹³

• całkowity czas wysiłku
• czas do wystąpienia dusznicy bolesnej
• czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm

Ponadto amlodypina zmniejsza częstość napadów dusznicy bolesnej oraz zmniejsza zużycie nitrogliceryny.¹⁴

Nie stwierdzono, aby amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne efekty metaboliczne lub zmieniała profil lipidowy osocza. Lek można stosować u chorych z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna peryndoprylu

Peryndopryl wykazuje skuteczność w różnych stopniach nasilenia nadciśnienia – od postaci łagodnej przez umiarkowaną do ciężkiej. Obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się u pacjentów zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.¹⁶

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje po 4-6 godzinach od podania pojedynczej dawki i utrzymuje się przez 24 godziny. Po 24 godzinach od podania dawki obserwuje się znaczne, wynoszące około 80%, resztkowe blokowanie konwertazy angiotensyny.¹⁷

U pacjentów prawidłowo reagujących na leczenie, normalizacja ciśnienia krwi następuje w ciągu około miesiąca i utrzymuje się bez rozwoju tolerancji na lek. Przerwanie leczenia nie wywołuje efektu odbicia (nasilenia objawów choroby).¹⁸

Peryndopryl wykazuje działanie wazodylatacyjne, przywraca elastyczność wielkich pni tętniczych, koryguje zmiany histomorfometryczne w tętnicach oporowych i redukuje przerost lewej komory. W razie konieczności dodanie diuretyku tiazydowego zwiększa efekt terapeutyczny poprzez synergizm addycyjny.¹⁹

Połączenie inhibitorów konwertazy angiotensyny z diuretykami tiazydowymi zmniejsza ryzyko hipokaliemii związanej ze stosowaniem samych leków moczopędnych.²⁰

Dane z badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²¹

Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.²²

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²³

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.²⁵

Skuteczność kliniczna indapamidu

Indapamid w monoterapii wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujące się przez 24 godziny. Efekt ten występuje przy dawkach, przy których działanie diuretyczne jest minimalne.²⁶

Działanie przeciwnadciśnieniowe indapamidu jest proporcjonalne do poprawy podatności tętnicy i zmniejszenia całkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych.²⁷

Indapamid redukuje przerost lewej komory serca.²⁸

Po przekroczeniu dawki diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych działanie przeciwnadciśnieniowe osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nadal narastają. Jeśli leczenie jest nieskuteczne, nie należy zwiększać dawki.²⁹

Ponadto wykazano, że indapamid stosowany w terapii krótko-, średnio- i długoterminowej:³⁰

• nie ma wpływu na metabolizm lipidów: trójglicerydów, cholesterolu LDL i HDL
• nie ma wpływu na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem

Skuteczność kliniczna amlodypiny

W badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) porównywano nowe metody leczenia (amlodypinę lub inhibitor ACE jako terapię pierwszego rzutu) z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Nie zaobserwowano istotnych różnic w rezultatach sercowo-naczyniowych pomiędzy terapią amlodypiną a leczeniem diuretykiem tiazydowym.³¹

Skuteczność kliniczna skojarzenia peryndopryl/indapamid

Skojarzenie peryndoprylu z indapamidem powoduje, niezależnie od wieku pacjenta, zależne od dawki obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny. Normalizacja ciśnienia krwi następuje w okresie krótszym niż jeden miesiąc i utrzymuje się bez rozwoju tolerancji na lek; przerwanie leczenia nie powoduje efektu odbicia.³²

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie peryndoprylu z indapamidem daje synergiczne działanie przeciwnadciśnieniowe w porównaniu do każdego z tych leków podawanych osobno.³³

Badanie PICXEL

PICXEL to randomizowane, wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, którego celem była ocena wpływu kombinacji peryndopryl/indapamid na przerost lewej komory serca w porównaniu do enalaprylu stosowanego w monoterapii. Badanie wykorzystywało echokardiografię jako metodę oceny.³⁴

W badaniu PICXEL pacjentów z przerostem lewej komory sercowej (definiowanym jako wskaźnik masy lewej komory sercowej – LVMI >120 g/m² u mężczyzn i >100 g/m² u kobiet) przydzielono losowo do grupy otrzymującej peryndopryl z tert-butyloaminą w dawce 2 mg/indapamid 0,625 mg lub enalapryl 10 mg raz dziennie przez rok. Dawki dostosowywano w zależności od zmian ciśnienia krwi, do maksymalnie 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz dziennie. Jedynie 34% pacjentów pozostało na dawce peryndoprylu z tert-butyloaminą 2 mg/indapamidu 0,625 mg (20% pacjentów w grupie enalaprylu nie przekroczyło dawki 10 mg).^{120 g/m² u mężczyzn i >100 g/m² u kobiet) byli wyznaczani losowo do grupy, której podawano sól tert-butyloaminową peryndoprylu 2 mg/indapamid 0,625 mg lub tej, która przyjmowała enalapryl 10 mg jeden raz dziennie przez rok. Dawka dostosowywana była w zależności od zmian ciśnienia krwi, osiągając 8 mg soli tert-butyloaminowej peryndoprylu i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz dziennie. Tylko 34% pacjentów nie przekroczyło dawki soli tert- butyloaminowej peryndoprylu 2 mg/indapamid 0,625 mg (przy 20% pacjentów nieprzekraczających dawki 10 mg enalaprylu).”>35}

Na zakończenie badania stwierdzono, że wskaźnik LVMI uległ znaczącemu obniżeniu w grupie pacjentów leczonych kombinacją peryndopryl/indapamid (-10,1 g/m²) w porównaniu do grupy otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Różnica pomiędzy grupami w zmianie wskaźnika LVMI wynosiła -8,3 (95% CI [-11,5; -5,0], p <0,0001).<sup data-drug="Co-Amlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pod koniec badania wskaźnik LVMI znacznie się obniżył w grupie pacjentów leczonych kombinacją peryndopryl/indapamid (-10,1 g/m²) w stosunku do pacjentów z grupy enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Różnica pomiędzy grupami w zmianie wskaźnika LVMI wynosiła -8,3 (95% CI [-11,5; -5,0], p 36

Lepsze oddziaływanie na wskaźnik LVMI osiągnięto przy większych dawkach peryndoprylu/indapamidu.³⁷

Oszacowane uśrednione różnice ciśnienia krwi między grupami randomizowanych pacjentów wynosiły -5,8 mmHg (95% CI [-7,9; -3,7], p <0,0001) dla skurczowego ciśnienia krwi i -2,3 mmHg (95% CI [-3,6; -0,9], p = 0,0004) dla rozkurczowego ciśnienia krwi, przy czym lepsze wyniki osiągnięto w grupie peryndopryl/indapamid.<sup data-drug="Co-Amlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przypadku ciśnienia krwi oszacowane uśrednione różnice pomiędzy grupami randomizowanych pacjentów wynosiły odpowiednio -5,8 mmHg (95% CI [-7,9; -3,7], p 38

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Peryndopryl/indapamid

Brak jest danych dotyczących stosowania skojarzenia peryndoprylu z indapamidem u dzieci.³⁹

Amlodypina

Badanie obejmujące 268 dzieci w wieku 6-17 lat, w większości z nadciśnieniem wtórnym, porównujące dawkę amlodypiny 2,5 mg oraz 5,0 mg z placebo wykazało, że obydwie dawki leku zmniejszały skurczowe ciśnienie krwi znacznie bardziej niż placebo. Różnica między obiema dawkami nie była statystycznie istotna.⁴⁰

Długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci nie był badany. Nie przeprowadzono również badań oceniających długoterminowy wpływ stosowania amlodypiny w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych w dorosłym życiu.⁴¹