Działania niepożądane
Clopizam 25 mg

Działania niepożądane leku Clopizam (klozapina)

Profil bezpieczeństwa klozapiny charakteryzuje się szeregiem działań niepożądanych wynikających głównie z jej właściwości farmakologicznych. Szczególnym zagrożeniem związanym ze stosowaniem leku Clopizam jest ryzyko wystąpienia agranulocytozy, co stanowi wyjątek wśród typowych działań farmakologicznych tej substancji. Z tego względu stosowanie klozapiny jest ograniczone do ściśle określonych wskazań: schizofrenii opornej na leczenie oraz psychoz w przebiegu choroby Parkinsona, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne (dotyczy tylko mocy 25 mg, 50 mg i 100 mg).¹

Najcięższe działania niepożądane

Wśród najcięższych działań niepożądanych klozapiny wymienia się agranulocytozę, napady padaczkowe, działania sercowo-naczyniowe oraz gorączkę. Z kolei do najczęstszych należą: senność/uspokojenie polekowe, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie i nadmierne wydzielanie śliny.²

Dane kliniczne wskazują, że od 7,1% do 15,6% pacjentów leczonych klozapiną przerywa terapię z powodu działań niepożądanych, które można racjonalnie przypisać stosowaniu tego leku. Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia są: leukopenia, senność, zawroty głowy (z wyjątkiem układowych zawrotów głowy) oraz zaburzenia psychotyczne.³

Wpływ na krew i układ chłonny

Największym zagrożeniem związanym ze stosowaniem klozapiny jest ryzyko granulocytopenii i agranulocytozy. Agranulocytoza zazwyczaj ustępuje po zaprzestaniu leczenia, jednak może prowadzić do posocznic zagrażających życiu pacjenta. Z tego względu niezbędne jest regularne monitorowanie parametrów morfologii krwi, szczególnie liczby leukocytów.⁴

Skumulowana częstość występowania agranulocytozy odnotowana w brytyjskim rejestrze pacjentów Clorazil Patient Monitoring Service (obserwacja od 0 do 11,6 lat w okresie 1989-2001) wynosi 0,78%. Warto podkreślić, że większość przypadków (około 70%) występuje w pierwszych 18 tygodniach leczenia.⁵

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Podczas leczenia produktem Clopizam zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy oraz rozwoju lub nasilenia istniejącej cukrzycy. Bardzo rzadko obserwowano przypadki ciężkiej hiperglikemii, prowadzącej czasem do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej, nawet u pacjentów bez wcześniejszej hiperglikemii. Po przerwaniu leczenia klozapiną najczęściej obserwowano normalizację stężenia glukozy, choć w kilku przypadkach ponowne włączenie leku wywoływało nawrót zaburzeń.⁶

Choć większość pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia gospodarki węglowodanowej, miała czynniki ryzyka cukrzycy nieinsulinozależnej, hiperglikemię obserwowano również u osób bez znanych czynników ryzyka.⁷

Zaburzenia układu nerwowego

Do bardzo często obserwowanych reakcji niepożądanych należą senność/sedacja oraz zawroty głowy. Lek Clopizam może wywoływać zmiany w zapisie EEG, w tym zespoły iglica-fala. Klozapina obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki, co może skutkować miokloniami lub uogólnionymi napadami drgawkowymi. Ryzyko wystąpienia tych objawów wzrasta po szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentów z współistniejącą padaczką.⁸

W przypadku wystąpienia napadów drgawkowych zaleca się zmniejszenie dawki leku oraz, jeśli to konieczne, włączenie leczenia przeciwpadaczkowego. Należy jednak unikać stosowania karbamazepiny ze względu na ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego. Stosując inne leki przeciwpadaczkowe, należy mieć na uwadze możliwe interakcje farmakokinetyczne.⁹

W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych klozapiną może wystąpić majaczenie. Bardzo rzadko obserwowano późną dyskinezę u pacjentów przyjmujących klozapinę, wcześniej leczonych innymi środkami przeciwpsychotycznymi. U pacjentów, u których rozwinęła się późna dyskineza po stosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych, stan kliniczny często ulegał poprawie po włączeniu klozapiny.¹⁰

Zaburzenia serca

W trakcie terapii klozapiną, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia, może wystąpić częstoskurcz oraz niedociśnienie ortostatyczne, niekiedy prowadzące do omdleń. Częstość występowania i nasilenie niedociśnienia tętniczego zależą od tempa zwiększania dawki. Podczas leczenia klozapiną raportowano przypadki zapaści krążeniowej wynikającej z głębokiego niedociśnienia tętniczego, zwłaszcza po nagłym zwiększeniu dawki leku. Mogą wówczas wystąpić poważne powikłania, w tym zatrzymanie akcji serca lub oddechu.¹¹

U części pacjentów leczonych klozapiną obserwuje się zmiany w zapisie EKG podobne do zmian występujących po zastosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych – obniżenie odcinka ST, spłaszczenie lub odwrócenie załamków T. Zmiany te normalizują się po przerwaniu leczenia. Ich znaczenie kliniczne nie jest do końca wyjaśnione, jednak ze względu na podobieństwo do zmian obserwowanych w zapaleniu mięśnia sercowego, należy rozważyć takie rozpoznanie.¹²

Raportowano pojedyncze przypadki zaburzeń rytmu serca, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego oraz zapalenia mięśnia sercowego, z których część zakończyła się zgonem. Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego obserwowano w pierwszych 2 miesiącach po rozpoczęciu leczenia, podczas gdy kardiomiopatia zazwyczaj pojawiała się w późniejszym okresie terapii.¹³

W części przypadków zapalenia mięśnia sercowego (około 14%) obserwowano współwystępowanie eozynofilii oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego. Nie jest jednak ustalone, czy eozynofilia może służyć jako wiarygodny czynnik prognostyczny zapalenia mięśnia sercowego.¹⁴

Objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii obejmują: utrzymujący się częstoskurcz spoczynkowy, kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca, ból w klatce piersiowej oraz inne objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione zmęczenie, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Dodatkowo mogą wystąpić objawy grypopodobne.¹⁵

Odnotowano również bardzo rzadkie przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi przyjmujących klozapinę.¹⁶

Zaburzenia naczyniowe

Rzadko zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów stosujących klozapinę.¹⁷

Zaburzenia układu oddechowego

Bardzo rzadko obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania, niekiedy z towarzyszącą zapaścią krążeniową. Odnotowano również rzadkie przypadki aspiracji pokarmu, zapalenia płuc i zakażeń dolnych dróg oddechowych, które mogą mieć przebieg śmiertelny.¹⁸

Zaburzenia żołądka i jelit

Do bardzo często występujących działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego należą zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny. Często obserwowane są również nudności i wymioty. Bardzo rzadko mogą wystąpić przypadki niedrożności jelit. Rzadko leczenie klozapiną wiąże się z dysfagią. U pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania może dojść do aspiracji pokarmu do dróg oddechowych.¹⁹

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

W trakcie terapii klozapiną może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, a w rzadkich przypadkach zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki piorunującej martwicy wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki zaleca się przerwanie leczenia klozapiną. Raportowano również rzadkie przypadki ostrego zapalenia trzustki.²⁰

Zaburzenia nerek

Raportowano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek związanego z leczeniem produktem Clopizam.²¹

Zaburzenia układu rozrodczego

Odnotowano bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu priapizmu u pacjentów przyjmujących klozapinę.²²

Zaburzenia ogólne

U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem bądź innymi środkami działającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwowano również ostre reakcje związane z przerwaniem leczenia.²³

Szczegółowa tabela działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku Clopizam

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane klozapiny wraz z ich częstością występowania i opisem. Dane pochodzą z doniesień spontanicznych oraz badań klinicznych.

Monitorowanie bezpieczeństwa podczas leczenia klozapiną

Ze względu na ryzyko wystąpienia agranulocytozy oraz innych poważnych działań niepożądanych, monitorowanie parametrów morfologii krwi jest niezbędnym elementem opieki nad pacjentami otrzymującymi lek Clopizam. Szczególnie istotne jest regularne kontrolowanie liczby leukocytów.²⁴

Poniższa tabela przedstawia szacowaną częstość występowania agranulocytozy w zależności od okresu leczenia klozapiną:

* Osobo-czas to suma jednostek czasu, w których pacjenci objęci rejestrem otrzymywali klozapinę przed wystąpieniem agranulocytozy. Na przykład 100 000 osobo-tygodni odpowiada liczbie 1000 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 100 tygodni (100*1000=100 000) lub 200 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 500 tygodni (200*500=100 000) przed wystąpieniem agranulocytozy.²⁵

Konieczność zgłaszania działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego Clopizam do obrotu istotne jest zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.²⁶