Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny obejmują szereg analiz przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym myszy, szczurach, psach i małpach. Badania te koncentrowały się na ocenie toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływie na rozrodczość oraz potencjale mutagennym leku.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na myszach i szczurach po podaniu pojedynczej dawki 5 g/kg masy ciała za pomocą sondy dożołądkowej zaobserwowano padnięcie tylko jednego szczura, podczas gdy wszystkie myszy przeżyły. Oznacza to, że średnia dawka śmiertelna klarytromycyny przekracza wartość 5 g/kg masy ciała, co stanowi największą możliwą do podania doustnie dawkę w warunkach eksperymentalnych.²

Toksyczność przewlekła i podprzewlekła

Badania toksyczności długoterminowej wykazały zróżnicowaną tolerancję klarytromycyny w zależności od gatunku zwierzęcia. U naczelnych nie zaobserwowano działań niepożądanych przy dawkach 100 mg/kg m.c./dobę stosowanych przez 14 dni lub 35 mg/kg m.c./dobę podawanych przez miesiąc. Podobnie szczury dobrze tolerowały dawki 75 mg/kg m.c./dobę przez miesiąc, 35 mg/kg m.c./dobę przez 3 miesiące oraz 8 mg/kg m.c./dobę przez sześć miesięcy, bez widocznych efektów niepożądanych.³

Psy wykazywały większą wrażliwość na klarytromycynę, jednak wciąż tolerowały dawki 50 mg/kg m.c./dobę przez 14 dni, 10 mg/kg m.c./dobę przez miesiąc i przez 3 miesiące, a także 4 mg/kg m.c./dobę przez okres 6 miesięcy. W tych dawkach nie wystąpiły u psów żadne objawy niepożądane.⁴

Objawy toksyczności w badaniach przedklinicznych

Przy podawaniu dawek toksycznych u zwierząt obserwowano następujące objawy:⁵

• Wymioty
• Osłabienie
• Zmniejszone spożycie pokarmu
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała
• Ślinotok
• Odwodnienie
• Nadmierna aktywność

W przypadku szczególnie wysokich dawek, zaobserwowano poważniejsze skutki toksyczne. W badaniu na małpach, którym podawano klarytromycynę w dawce 400 mg/kg m.c./dobę przez 28 dni, dwie z dziesięciu małp padły w 8. dniu eksperymentu. U niektórych zwierząt, które przeżyły, sporadycznie obserwowano oddawanie żółto przebarwionego kału.⁶

Toksyczność narządowa

Głównym narządem narażonym na uszkodzenie w wyniku toksycznego działania klarytromycyny u wszystkich badanych gatunków zwierząt była wątroba. Oznaki hepatotoksyczności obejmowały zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych: fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, γ-glutamylotransferazy i/lub dehydrogenazy mleczanowej. Co istotne, po zaprzestaniu podawania leku parametry te zwykle ulegały normalizacji.⁷

W niektórych badaniach rzadko obserwowano zmiany patologiczne w innych narządach i tkankach, w tym:⁸

• Żołądku
• Grasicy
• Innych tkankach układu limfatycznego
• Nerkach

U psów przy dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych zaobserwowano zaczerwienienie spojówek i łzawienie. Bardziej poważne objawy, takie jak zmętnienie i/lub obrzęk rogówki, obserwowano u niektórych psów i małp dopiero przy bardzo wysokich dawkach (400 mg/kg m.c./dobę).⁹

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania oceniające wpływ klarytromycyny na płodność i rozrodczość przeprowadzone na samcach i samicach szczurów nie wykazały żadnego znaczącego wpływu przy dawkach 150-160 mg/kg m.c./dobę. Lek nie wpływał na następujące parametry:¹⁰

• Cykl rujowy
• Płodność
• Przebieg porodu
• Liczba potomstwa
• Zdolność potomstwa do życia

Badania teratogenności

Potencjalne działanie teratogenne klarytromycyny badano na różnych modelach zwierzęcych. Nie wykazano działania teratogennego w badaniach na:¹¹

• Szczurach szczepu Wistar (podanie doustne)
• Szczurach szczepu Sprague-Dawley (podanie doustne i dożylne)
• Białych królikach nowozelandzkich
• Małpach z rodziny makakowatych

W jednym dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, przeprowadzonym w podobnych warunkach i przy zastosowaniu podobnych dawek jak wcześniejsze badania, zaobserwowano niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost częstości występowania wrodzonych wad układu krążenia. Zmiany te przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów w badanej populacji, a nie działaniu teratogennemu leku.¹²

Dwa badania przeprowadzone na myszach wykazały natomiast zróżnicowaną częstość (3-30%) występowania rozszczepu podniebienia. Należy jednak podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach przekraczały 70-krotnie maksymalne dawki dobowe stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Zaobserwowane anomalie przypisano toksycznemu działaniu klarytromycyny na organizm matki i płód, a nie bezpośredniemu działaniu teratogennemu.¹³

Wpływ na przebieg ciąży u zwierząt

U małp, którym podawano klarytromycynę w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę), począwszy od 20. dnia ciąży, obserwowano wczesne poronienia. Efekt ten przypisano toksycznemu działaniu wysokich dawek klarytromycyny na organizm matki.¹⁴

W dodatkowych badaniach przeprowadzonych na ciężarnych małpach, przy zastosowaniu dawek 2,5-5-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazano żadnych szczególnych zagrożeń dla płodu.¹⁵

Potencjał mutagenny

Badania potencjału mutagennego klarytromycyny prowadzono za pomocą testu Amesa. Wyniki nie wykazały działania mutagennego przy stężeniach wynoszących 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszych. Dopiero przy stężeniu 50 μg obserwowano działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.¹⁶

W dodatkowych badaniach na myszach otrzymujących klarytromycynę w dawce 1 g/kg m.c./dobę (około 70-krotnie większej niż dawka stosowana u ludzi) nie stwierdzono działania mutagennego. Podobnie, w badaniach na szczurach samcach narażonych długotrwale na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny (do 500 mg/kg m.c./dobę, czyli 35-krotnie więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi) nie wykazano czynnościowego zmniejszenia płodności.¹⁷