Właściwości farmakokinetyczne
Clarithromycin Genoptim 250 mg

Wchłanianie i dystrybucja klarytromycyny

Klarytromycyna charakteryzuje się dobrą i szybką absorpcją z przewodu pokarmowego, osiągając dostępność biologiczną na poziomie około 50%. W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano niewielką lub brak kumulacji leku w organizmie. Spożycie pokarmu bezpośrednio przed podaniem leku zwiększa biodostępność klarytromycyny średnio o 25%, co przy zalecanych dawkach ma marginalne znaczenie kliniczne. Z tego względu klarytromycyna może być podawana zarówno z posiłkiem, jak i na czczo.¹

W badaniach in vitro wykazano, że klarytromycyna wykazuje wiązanie z białkami osocza na poziomie około 70% przy stężeniach terapeutycznych wynoszących od 0,45 do 4,5 μg/ml. Przy wyższych stężeniach (45,0 μg/ml) obserwuje się zmniejszenie stopnia wiązania do 41%, co sugeruje wysycenie wszystkich miejsc wiązania leku. Zjawisko to występuje jednak wyłącznie przy stężeniach znacznie przekraczających zakres terapeutyczny.²

Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły, że klarytromycyna charakteryzuje się doskonałą penetracją tkankową. Stężenia leku w większości tkanek są kilkakrotnie wyższe niż stężenia we krwi, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego. Najwyższe koncentracje klarytromycyny odnotowano w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń tkankowych do osoczowych wynosi od 10 do 20.³

Parametry farmakokinetyczne po podaniu różnych dawek

Dawka 250 mg

U zdrowych osób przyjmujących klarytromycynę w dawce 250 mg dwa razy na dobę, stan stacjonarny jest osiągany po 2-3 dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu wynosi około 1 μg/ml, natomiast stężenie jej aktywnego metabolitu, 14-OH-klarytromycyny, osiąga wartość 0,6 μg/ml. Okresy półtrwania związku macierzystego i aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 3-4 godziny i 5-6 godzin.⁴

Dawka 500 mg

Przy stosowaniu dawki 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku i jego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym (Cmax) osiągane jest po podaniu piątej dawki. Po piątej i siódmej dawce średnie wartości Cmax dla klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 μg/ml, a dla 14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 μg/ml. Okres półtrwania klarytromycyny po podaniu dawki 500 mg wynosi 4,5-4,8 godzin, natomiast okres półtrwania 14-hydroksymetabolitu waha się między 6,9 a 8,7 godziny.⁵

Co istotne, po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawki nie prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia 14-OH-klarytromycyny, podczas gdy okres półtrwania zarówno leku macierzystego, jak i jego metabolitu ulega wydłużeniu. Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny w połączeniu z ograniczeniem tworzenia produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji wskazują na nieliniowy przebieg metabolizmu leku, szczególnie widoczny przy stosowaniu większych dawek.⁶

Metabolizm i eliminacja klarytromycyny

Metabolizm klarytromycyny zachodzi głównie w wątrobie. Po jednorazowym doustnym podaniu 250 mg klarytromycyny z moczem wydalane jest 37,9% dawki, a z kałem 40,2%. W przypadku podania wyższej dawki (1,2 g) odsetki te zmieniają się odpowiednio na 46% (wydalanie nerkowe) i 29,1% (wydalanie z kałem).⁷

Penetracja tkankowa klarytromycyny

Klarytromycyna oraz jej aktywny metabolit 14-OH-klarytromycyna cechują się szybką penetracją do tkanek i płynów ustrojowych. Stężenia tkankowe są zazwyczaj wielokrotnie wyższe niż stężenia obserwowane w surowicy. Należy jednak zauważyć, że przy prawidłowej barierze krew-mózg, klarytromycyna osiąga ograniczone stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym, wynoszące jedynie 1-2% stężeń stwierdzanych w surowicy.⁸

Farmakokinetyka klarytromycyny w grupach specjalnych

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W badaniu porównawczym osób zdrowych i pacjentów z niewydolnością wątroby, którym podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy dziennie przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mg trzeciego dnia, nie wykazano istotnych różnic w stężeniach klarytromycyny w osoczu ani w całkowitym klirensie leku. Zaobserwowano jednak znacząco niższe stężenia 14-hydroksymetabolitu u pacjentów z niewydolnością wątroby. Zmniejszona zdolność wątroby do hydroksylowania klarytromycyny była częściowo kompensowana przez zwiększony klirens nerkowy, co prowadziło do porównywalnych stężeń leku w stanie stacjonarnym u pacjentów z niewydolnością wątroby i osób zdrowych. Wyniki te wskazują, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, pod warunkiem zachowania prawidłowej funkcji nerek.⁹

Pacjenci z niewydolnością nerek

Badania farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz z niewydolnością nerek wykazały istotne różnice. U pacjentów z niewydolnością nerek obserwowano zwiększenie stężenia w osoczu, wydłużenie okresu półtrwania oraz wzrost parametrów Cmax, Cmin i AUC zarówno dla klarytromycyny, jak i jej metabolitu. Jednocześnie odnotowano zmniejszenie wartości stałej eliminacji (Kelim) oraz wydalania leku z moczem. Stopień tych zmian wykazywał silną korelację z nasileniem niewydolności nerek – im cięższa niewydolność, tym bardziej wyraźne różnice w parametrach farmakokinetycznych.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania porównawcze bezpieczeństwa i profilu farmakokinetycznego klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg u zdrowych osób starszych i młodych mężczyzn wykazały, że u osób w podeszłym wieku dochodzi do zwiększenia stężeń leku i jego metabolitu w osoczu oraz spowolnienia procesu wydalania w porównaniu do grupy młodszych badanych. Jednak przy korelacji klirensu nerkowego z klirensem kreatyniny nie wykazano istotnych różnic między obiema grupami. Obserwacje te sugerują, że zmiany w farmakokinetyce klarytromycyny u osób starszych są przede wszystkim związane ze zmianami w funkcjonowaniu nerek, a nie z wiekiem per se.¹¹

Farmakokinetyka w specyficznych zastosowaniach klinicznych

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących klarytromycynę w dawce 500 mg co 12 godzin, stężenia leku i jego metabolitu w stanie stacjonarnym były zbliżone do obserwowanych u osób zdrowych. Jednak w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium konieczne jest stosowanie większych dawek, co prowadzi do znacznie wyższych stężeń klarytromycyny w osoczu. U dorosłych pacjentów z HIV przyjmujących 1 g lub 2 g klarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartości Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 2-4 μg/ml oraz 5-10 μg/ml. Zaobserwowano również wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji przy stosowaniu tych wyższych dawek w porównaniu do standardowych dawek stosowanych u osób zdrowych. Podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania są konsekwencją nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.¹²

Interakcje farmakokinetyczne z omeprazolem

W badaniach oceniających farmakokinetykę klarytromycyny podawanej trzy razy na dobę w dawce 500 mg w połączeniu z omeprazolem (40 mg raz na dobę) wykazano istotne interakcje między tymi lekami. Przy monoterapii klarytromycyną podawaną co 8 godzin średnia wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 3,8 μg/ml, a Cmin około 1,8 μg/ml. Wartość AUC0-8 dla klarytromycyny osiągała poziom 22,9 μg·h/ml. Wartość Tmax i okres półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 godziny i 5,3 godziny.¹³

Jednoczesne podawanie klarytromycyny z omeprazolem prowadziło do istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych omeprazolu. Zaobserwowano zwiększenie AUC0-24 omeprazolu o 89% oraz wydłużenie średniej harmonicznej wartości T1/2 o 34% w porównaniu do wartości uzyskanych przy monoterapii omeprazolem. Również parametry farmakokinetyczne klarytromycyny ulegały zmianie podczas leczenia skojarzonego – wartości Cmax, Cmin i AUC0-8 w stanie stacjonarnym były wyższe odpowiednio o 10%, 27% i 15% w porównaniu do wskaźników uzyskanych przy podawaniu klarytromycyny z placebo.¹⁴

Szczególnie istotna z klinicznego punktu widzenia jest obserwacja dotycząca koncentracji klarytromycyny w tkankach żołądka podczas terapii skojarzonej. W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka było około 25-krotnie wyższe w grupie otrzymującej klarytromycynę z omeprazolem w porównaniu do grupy otrzymującej samą klarytromycynę. Również stężenie leku w tkance żołądka mierzone 6 godzin po podaniu było około 2-krotnie wyższe w przypadku terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii klarytromycyną.¹⁵